分享

乱“紫”渐欲迷人眼!一文教你分清多种紫杉醇的区别

 与癌共舞论坛 2022-09-16 发表于天津

作者:seacat

又来一个紫杉醇胶束,这么多紫杉醇,

到底有什么不同?

紫杉醇是经典化疗药物,广泛用于非小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌等癌种的治疗。但紫杉醇是非水溶性的,它的溶剂会引起严重的过敏反应,并且稀释后的制剂容易降解,容易析出紫杉醇沉淀,具有严重的安全隐患,给药前需要用糖皮质激素等药物预防过敏。

因此科研人员一直在研究各种改良版的紫杉醇,比如多西他赛、紫杉醇脂质体、白蛋白紫杉醇,希望实现方便使用,减毒增效的目标。

去年年底我国又上市了一种新型紫杉醇——紫杉醇胶束,这跟其他改良版的紫杉醇有什么区别呢?能提高疗效吗?

五花八门的改良版紫杉醇

多西他赛

多西他赛,又叫多西紫杉醇,系由欧洲红豆杉叶提取物10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ合成的半合成紫杉醇类似物,作用机制与紫杉醇相同,与微管结合部位的亲和力更高,具有较高的抗癌活性,抗瘤谱广

多西他赛水溶性较低,须加入聚山梨酯80及无水乙醇助溶,两者均能增加不良反应的发生。乙醇可抑制中枢神经系统,透过人红细胞膜致红细胞变性或溶血;聚山梨酯80为非离子表面活性剂,可致过敏反应,也可引起溶血反应。

多西他赛滴注时间较紫杉醇的3小时要短,只要1小时。多西他赛给药前需用糖皮质激素预防过敏,并不能完全解决紫杉醇使用不便的问题。

紫杉醇脂质体

紫杉醇脂质体系将紫杉醇包埋在直径为微米至纳米级的脂质微粒中的新型制剂。脂质体因为具有类似细胞膜的结构的磷脂双分子层,生理相容性好,可使药物主要在肝、脾、肺和骨髓等组织器官中积蓄,从而提高药物的疗效、减少药物的治疗剂量和降低药物的毒性。

紫杉醇脂质体改变了紫杉醇的溶媒,避免了聚氧乙基代蓖麻油带来的毒副作用,提高了药物最大耐受量。国内已有注射用紫杉醇脂质体(力扑素™)上市,但其在使用前与普通紫杉醇注射液一样需要给予糖皮质激素等抗过敏药,且复溶后粒径增大,药物易泄漏,同样存在一定安全隐患,滴注时间仍需要3小时,因此紫杉醇脂质体并不能解决紫杉醇使用不便的问题。

白蛋白紫杉醇

紫杉醇与人血白蛋白相结合的制剂,由白蛋白结合的纳米颗粒组成,利用细胞膜上的白蛋白受体Gp60 以及肿瘤组织中富含半胱氨酸酸性分泌性蛋白(SPARC)的作用,促进药物进入肿瘤细胞内,增加化疗疗效。复溶后平均粒径约为130纳米,不含有毒溶剂,其安全耐受性要比普通注射剂化疗方法提高50%以上。

不需要给药前用药预防超敏反应,滴注时间也比其他紫杉醇制剂短,仅需30分钟。白蛋白紫杉醇解决了紫杉醇用药不便的问题,但成本较高。

紫杉醇胶束

胶束系统的特点是结构上较脂质体稳定,具有良好的生物相容性,水溶性好,粒径小,在20-100纳米之间。上市的紫杉醇胶束粒径约20纳米,较130纳米的白蛋白紫杉醇能更快更深地穿透肿瘤,可以通过增强的渗透性和滞留效应被动靶向肿瘤,并显着减少紫杉醇在血液中的滞留,从而改善药物在肿瘤组织中的吸收和积累。

紫杉醇胶束同样不需要给药前用药预防超敏反应,但滴注时间仍为3小时。紫杉醇胶束基本解决了紫杉醇用药不便的问题。

紫杉醇胶束疗效相对较好,与紫杉醇相比无进展生存期绝对获益1个月。

不同的改良版紫杉醇之间直接比较的头对头研究比较少,不过这些药物必定会和紫杉醇做头对头的对照研究。

因此不同的改良版紫杉醇的疗效可以通过紫杉醇进行间接对比,另外由于紫杉醇胶束目前只有非小细胞肺癌适应症,因此仅对比治疗非小细胞肺癌的疗效,小结如下:

图一 不同改良版紫杉醇与紫杉醇治疗非小细胞肺癌的疗效比较

研究数据

多西他赛

一项2002年发表的随机对照研究,纳入1155例晚期非小细胞肺癌患者,随机分组接受紫杉醇+顺铂、吉西他滨+顺铂、多西他赛+顺铂以及紫杉醇+卡铂的一线(初治)化疗。

结果4个化疗方案的客观缓解率(20%左右),中位总生存期(8个月左右)没有显著差异,而紫杉醇+卡铂的不良反应较少

从这个研究也可见证20年来晚期非小细胞肺癌治疗的巨大进步,现今晚期非小细胞肺癌的总生存期普遍超过20个月,某些基因类型的患者(如ALK融合)总生存期可以超过5年。

图二 四个含铂化疗方案一线治疗晚期非小细胞肺癌的疗效

紫杉醇脂质体

一项荟萃分析纳入11项紫杉醇脂质体和紫杉醇治疗非小细胞肺癌的随机对照研究,共有627例患者,其中,紫杉醇脂质体(LEP)组329例,紫杉醇(PTX)组298例。荟萃分析结果显示,LEP组与PTX组治疗有效率差异不显著显着(RR =1.16,95% CI:0.93-1.46,P =0.19);2组白细胞减少、血小板减少、贫血、脱发发生率差异无统计学意义(P>0.05)

LEP组恶心呕吐、皮疹、肌痛、周围神经炎和呼吸困难的发生率低于PTX组,其OR(95% CI)分别为0.48(0.33-0.69)、0.17(0.08-0.40)、分别为 0.23 (0.15-0.35)、0.41 (0.21-0.81) 和 0.18 (0.06-0.50);差异显着(均P <0.01)

白蛋白紫杉醇

一项纳入1052例患者的随机对照研究比较了白蛋白紫杉醇周疗+卡铂和紫杉醇周疗+卡铂一线治疗晚期非小细胞肺癌的疗效和安全性,结果在鳞癌患者中,白蛋白紫杉醇组的客观缓解率显著提高 (41% v 24%; response rate ratio, 1.680; 95% CI, 1.271 to 2.221; P < .001)在非鳞癌患者中,两组的客观缓解率无明显差异(ORR, 26% v 25%; P = .808)

在整体患者中,白蛋白紫杉醇组的中位无进展生存期(PFS)和中位总生存期(OS)有大约10%的提高,但未达统计学显著差异,中位PFS: 6.3 个月v 5.8个月;(hazard ratio [HR], 0.902; 95% CI, 0.767 to 1.060; P = .214)。中位OS:12.1个月 v 11.2 个月; (HR, 0.922; 95% CI, 0.797 to 1.066; P = .271)

PFS亚组分析显示,在年龄 ≥ 70 岁的患者中白蛋白紫杉醇组的中位 PFS 更长但无显着显著差异(分别为 8.0个月和 6.8个月)

OS亚组分析显示,在年龄 ≥ 70 岁的患者中白蛋白紫杉醇组的中位OS与紫杉醇组相比显着显著延长(分别为 19.9个月和10.4个月; P = .009)。在鳞癌患者中白蛋白紫杉醇组的中位OS也延长了1个月,但未达统计学差异(10.7 个月v. 9.5 个月)。而非鳞癌患者的中位OS无差异。

图三 亚组分析,A为PFS,B为OS,数据点偏左代表白蛋白紫杉醇占优

白蛋白紫杉醇组≥ 3 级神经病变、中性粒细胞减少症、关节痛和肌痛显著显着减少,而紫杉醇组组血小板减少和贫血发生率更低。

一项日本的随机对照研究则比较白蛋白紫杉醇和多西他赛二线治疗的疗效和安全性,结果不论鳞癌还是非鳞癌,白蛋白紫杉醇组的客观缓解率都显著高于多西他赛。

鳞癌ORR:30.4% [95% CI: 17.7%-45.8%] VS. 10.4% [3.5%–22.7%], p = 0.0207;

非鳞癌ORR: 29.7% [23.2%–36.9%]  VS, 16.7% [11.5%–22.9%], p = 0.0042.

白蛋白紫杉醇组相比多西他赛组的中位PFS延长虽然达到统计学差异,但绝对获益不足1个月。中位PFS:4.2个月 (95% CI: 3.9–5.0 个月) VS. 3.4个月 (95% CI: 2.9–4.1 个月), 未分层HR  0.76 (95% CI: 0.63–0.92, p = 0.0042)

白蛋白紫杉醇组相比多西他赛组的中位OS也有延长,但未达统计学差异。

中位OS :16.2 个月(95% CI:14.4-19.0 个月)vs 13.6 个月(95% CI:10.9-16.5 个月),分层 HR 为 0.85(95.2% CI:0.68-1.07,p  = 0.163)。OS亚组分析显示鳞癌患者中白蛋白紫杉醇组OS获益有统计意义,HR为0.58(95% CI:0.38-0.89)

3级及以上不良事件方面,白蛋白紫杉醇组发热性中性粒细胞减少症较多西他赛组少(2% vs.22%),而周围感觉神经病变较多西他赛组多(10% vs. 1%)

总的来说白蛋白紫杉醇治疗鳞癌的疗效较好

紫杉醇胶束

一项随机、对照、开放、多中心临床研究,评估注射用紫杉醇胶束联合顺铂一线治疗晚期非小细胞肺癌的疗效和安全性,对照组为紫杉醇联合顺铂。研究排除已知 EGFR、ALK 基因检测突变型患者。试验组患者 300 例,对照组患者 148 例。

紫杉醇胶束组总体客观缓解率为 50.33%(95%可信区间:44.53%~56.13%),紫杉醇注射液组的为26.35%(95%可信区间:19.46%~34.22%),两组间数据差异具有显著统计学意义。两组均无完全缓解病例。

不同病理类型的客观缓解率如下:

图四 不同病例类型客观缓解率

中位无进展生存期(PFS)为:试验组 6.43 月(95%可信区间,6.16,6.89);对照组 5.34 月(95%可信区间,4.59,6.00),两组间数据差异具有显著统计学意义。不论鳞癌还是非鳞癌,不论是否超过60岁,试验组的PFS获益一致。

图五 紫杉醇胶束对比紫杉醇的PFS曲线(红色为紫杉醇胶束组)和PFS获益亚组分析

总生存期(OS)为:截止 2019 年 01 月 31 日研究数据表明,265 例获得OS终点,其中试验组 171 例(57.00%),中位 OS 为 18.03 月(95%可信区间,15.64,20.00);对照组94例(63.51%),中位 OS 为 16.39 月(95%可信区间,13.74,20.00),试验组较对照组有延长患者生存的趋势。不论鳞癌还是非鳞癌,不论是否超过60岁,试验组均有OS获益趋势。

图六 紫杉醇胶束对比紫杉醇的OS曲线(红色为紫杉醇胶束组)和OS获益亚组分析

任何级别的治疗相关不良事件(AE)方面几乎没有显著显着的组间差异。最常见的任何级别的治疗相关 AE 是中性粒细胞减少症(紫杉醇胶束组为 89%,紫杉醇组为 91%)、脱发(80% 对 78%)、疲劳(53% 对 50%)、恶心(45% 对 42%)和感觉神经病变(41% 对 43% )

任何级别的化疗引起的白细胞减少发生率(紫杉醇胶束组为83%,紫杉醇组 为79% )、血小板减少症(35% 对 28%)、中性粒细胞减少症(89% 对 91%)、血红蛋白下降(70% 对 72%)和红细胞计数下降(71% 对 64%),两组之间没有明显差异。

治疗相关严重不良事件的发生率紫杉醇胶束组显著低于紫杉醇组(9% vs 18%;P = 0.0090)

总结

紫杉醇胶束是目前各种紫杉醇改良版中疗效较好的,相比紫杉醇不论非小细胞肺癌的病理类型,患者年龄均可提高ORR,显著延长PFS,OS也有延长趋势

不过我们也注意到紫杉醇胶束的生存绝对获益也就1个月。而白蛋白紫杉醇仅在鳞癌和高龄患者中相比紫杉醇有一定的优势,所以紫杉醇胶束的疗效优势较白蛋白紫杉醇更为全面。

当然白蛋白紫杉醇也有它的优势,就是周围神经毒性较紫杉醇低,而多西他赛则比白蛋白紫杉醇低。另外紫杉醇胶束和白蛋白紫杉醇均无需给药前用糖皮质激素预防过敏,这理论上有利于联合免疫治疗,但KEYNOTE-407研究中,白蛋白紫杉醇或紫杉醇联合K药的疗效没有显著差异。

目前白蛋白紫杉醇虽然已进入医保,但没有非小细胞肺癌适应症;紫杉醇胶束有非小细胞肺癌适应症,但没有进入医保,所以当下非小细胞肺癌患者用这两个药都得自费。白蛋白紫杉醇相对来说便宜一些,700多一支,紫杉醇胶束在1600多一支,这两个药怎么选无非看经济承受能力,看患者个体耐受程度,看肿瘤负荷。

往期回顾丨seacat的其他精彩文章

TIL疗法能否终结癌症?一文详解!

参考文献

[1] Joan H. Schiller et al . Comparison of Four Chemotherapy Regimens for Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer. January 10, 2002  N Engl J Med 2002; 346:92-98

DOI: 10.1056/NEJMoa011954

[2] 白瑶;段景丽 脂质体包裹紫杉醇治疗非小细胞肺癌患者的疗效和安全性:荟萃分析

药物不良反应杂志 2011 年,卷。13  期 (4) : 205-8  

/EN/Y2011/V13/I4/205

[3]  Mark A. Socinski et al. Weekly nab-Paclitaxel in Combination With Carboplatin Versus Solvent-Based Paclitaxel Plus Carboplatin as First-Line Therapy in Patients With Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer: Final Results of a Phase III Trial. Journal of Clinical Oncology 30, no. 17 (June 10, 2012) 2055-2062.

DOI: 10.1200/JCO.2011.39.5848

[4] Yoshihito Kogure et al. Efficacy and safety of carboplatin with nab-paclitaxel versus docetaxel in older patients with squamous non-small-cell lung cancer (CAPITAL): a randomised, multicentre, open-label, phase 3 trial.

DOI:/10.1016/S2666-7568(21)00255-5

[5] M.Shi et al. Comparing nanoparticle polymeric micellar paclitaxel and solvent-based paclitaxel as first-line treatment of advanced non-small-cell lung cancer: an open-label, randomized, multicenter, phase III trial. Annals of Oncology Volume 32, Issue 1, January 2021, Pages 85-96.

/10.1016/j.annonc.2020.10.479

星标关注,精彩内容不错过!

与癌共舞

    转藏 分享 献花(0

    0条评论

    发表

    请遵守用户 评论公约

    类似文章 更多