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走进亚伯 张仁亚出生于书香门第，医学世家，在祖辈的熏陶下，植根于内心要做一名优秀医生。从孜孜不倦的泰山脚下求学，再到京都埋头深造后就读于华中科技大学在职研究生学习，广泛从学国内病理大家； 从网名：zhangshandong（shandongzhang）、到老张医生、再到神奇的东方树叶、以及现在大家尊称为“亚伯”；广泛活跃在齐鲁大地和中国病理网络世界；阅片百万余例，笔记如山，沉迷镜下，病例如数家珍。 文献系列19 子宫间叶性肿瘤：最新进展（下） 介绍 Momeni-Boroujeni A, Chiang S. Uterine mesenchymal tumours: recent advances. Histopathology. 2020 Jan;76(1):64-75. 几乎所有的子宫间叶性肿瘤在历史上都被归类为平滑肌或子宫内膜间质肿瘤。近年来分子技术的应用已发现许多具有明显遗传异常和临床病理特征的病变。新发现的子宫肉瘤亚型包括伴有BCOR基因异常的高级别子宫内膜间质肉瘤、伴有NTRK重排和COL1A-PDGFRB融合的纤维肉瘤样子宫肉瘤，以及伴有SMARCA4突变的未分化子宫肉瘤。在黏液样和上皮样平滑肌肉瘤的亚群中发现了新的PLAG1和PGR融合。一些类似卵巢性索肿瘤的子宫肿瘤含有GREB1和ESR1重排。组织学和免疫表型特征以及潜在的遗传异常定义这些病变并进行了讨论。 要点 子宫内膜间质肉瘤、上皮样平滑肌肉瘤、纤维肉瘤、黏液样平滑肌肉瘤、未分化子宫肉瘤、类似卵巢性索肿瘤的子宫肿瘤 概述 直到最近，根据形态学、免疫组化和/或荧光原位杂交(FISH)，大多数子宫间质肿瘤被归类为平滑肌或子宫内膜间质肿瘤。二代测序现在正在简化肿瘤分类，并发现新的诊断和治疗生物标记。本文综述了高级别子宫内膜间质肉瘤(HGESS)、上皮样和黏液样平滑肌肉瘤(LMS)、纤维肉瘤样子宫肉瘤、未分化子宫肉瘤(UUS)和类似卵巢性索肿瘤的子宫肿瘤(UTROSCT)的研究进展。这些实体的独特的形态学、免疫组化和遗传特征及其鉴别诊断在此进行了描述。 4 类似卵巢性索间质肿瘤的子宫肿瘤 GREB1和ESR1基因的生长调节融合最近在UTROSCT中被发现。UTROSCT是一种不确定潜在恶性的间质肿瘤，类似于卵巢的性索间质肿瘤。这两个基因都编码与性激素通路有关的关键蛋白。GREB1在雌激素应答组织中表达，与雌激素结合的ER相互作用，可能介导雌激素/孕激素下游效应因子的转录。ESR1编码一种参与激素结合、DNA结合和转录激活的转录因子，与乳腺癌、子宫内膜癌和卵巢癌有关。GREB1与NCOA1、NCOA2、NR4A3、SS18和CTNNB1的融合最近在UTROSCT的一个子集中被发现(图5)，该子集影响中位年龄为65岁(范围为51-70岁)的绝经后妇女。典型的病灶大，界限清楚，黄白色，柔软，肉质团块集中于肌层。有些肿瘤可能是息肉样的，并向子宫内膜腔内突出。 图5：UTROSCT伴GREB1-NCOA1融合。A.上皮样细胞形成片状和局灶小梁状和条索状生长方式(B)。C.核FOXL2染色可见变强。D.通过靶向RNA测序检测GREB1外显子6和NCOA1外显子13的融合。 组织学上，GREB1融合阳性肿瘤呈舌状或不规则的肌层侵犯。肿瘤细胞呈弥漫性片状或小梁状、索状、梭形排列，呈上皮样，胞核泡状，小而透亮，核仁突出，胞质嗜酸性至嗜双色不等(图5)。可能存在横纹肌样细胞、泡沫状细胞、卵圆形细胞和梭形细胞。血管是纤细的。可见囊性黏液样改变、坏死和出血。核分裂象多少不等，范围从1-14/10 HPF (中位数=4.5/10) (<1到≥6/mm2)。 GREB1融合阳性的UTROSCT具有多表型。它们表达ER、PR、CD56和CD99，不同程度地表达平滑肌(desmin、SMA)、上皮(AE1/AE3、EMA、CK8/18)、性索(calretinin、bin、FOXL2)和神经内分泌(synaptophysin、chromogranin、INSM1)标志物，以及CD10、WT1、Melan-A、c-KIT和b-catenin(图5)。缺乏H-caldesmon、HMB45、S100、肌原蛋白、SALL4表达。<50%的肿瘤细胞中cyclin D1表达罕见，BCOR染色缺失。 ESR1与NCOA2和NCOA3基因的融合在另一个UTROSCT亚群中被发现(图6)，与GREB1重排肿瘤不同，ESR1与NCOA2和NCOA3基因融合影响的是中位年龄为47岁(范围为34-55岁)的准更年期妇女。这些UTROSCT表现出明确的性索成分，如支持细胞样和粒层细胞样上皮样细胞，胞核小，胞质稀疏至中度苍白，形成管状或梭形结构，以及肥大的上皮样细胞，胞核大，核仁突出，胞质富含嗜酸性或泡沫状。核分裂象少见，无坏死。这些肿瘤表达calretinin、bin、WT1、CD56、CD99、AE1/AE3，较少的情况下表达melan-A。 图6：UTROSCT)伴ESR1-NCOA1融合。A.局灶粒层细胞样见于片状上皮样细胞背景中（B）。C.AE1/AE3和(D) FOXL2表达形成多表型。E.靶向DNA测序证实了ESR1-NCOA1融合。 大约24%的UTROSCT是恶性的，其中许多表现为坏死和核分裂象≥2/10 HPF(≥1/mm2)。侵袭性UTROSCT可能包括GREB1融合阳性肿瘤，其中一名患者在初次发病2年后出现肺转移，另外两名患者在17个月时出现盆腔复发。虽然在最近的一个系列中，有3例ESR1融合阳性的UTROSCT患者在4、10和20岁时没有疾病迹象，但临床行为很难预测，因为无论融合状态如何，UTROSCT之间都存在大量的形态学和免疫组化重叠。 UTROSCT应与LGESS伴性索样分化、HGESS伴YWHAE和BCOR突变、腺肉瘤伴性索样分化、以及带状和透明变或支持样子宫内膜腺癌区分。伴性索样分化的LGESS常出现局灶普通性LGESS形态。很少需要确定融合状态，但常见的与LGESS相关的基因重排有助于排除UTROSCT。YWHAE-NUTM2融合阳性HGESS表现为性索样分化灶。然而，在UTROSCT中，低级别的纤维黏液样梭形细胞成分以及具有YWHAE-NUTM2融合阳性HGESS特征的BCOR和cyclin d1表达模式，特别是那些发生GREB1重排的细胞中缺失。阴性的BCOR和cyclin D1染色也可能有助于从包藏BCOR重排或ITD的HGESS中鉴别出大量丛状GREB1融合阳性的UTROSCT。UTROSCT缺乏典型的子宫内膜样癌和鳞状分化灶。与子宫内膜样癌各种变异相比，间质细胞样细胞、desmin和性索标记的表达更倾向于UTROSCT。在UTROSCT中没有腺肉瘤的结构特征。然而，ESR1重排在三个报道的腺肉瘤中被检测到，其中一个表现出性索样分化。ESR1融合阳性腺肉瘤和UTROSCT是否代表单一疾病实体的形态学谱尚不清楚。 5 上皮样平滑肌肉瘤伴孕激素受体重排 最近在具有横纹肌样和梭形细胞特征的上皮样LMS中发现了PGR基因重排。与ESR1和GREB1一样，PGR是性激素通路中的关键因素。其蛋白产物介导黄体酮在妊娠建立和维持中的生理作用。PGR突变在常见的癌症中很少见，而以NR4A3为主的融合只在这种子宫肉瘤亚型中被检测到(图7)。 PGR融合阳性上皮样LMS患者的中位年龄为45岁(范围为41-56岁)。肿瘤可发生于子宫颈或子宫体，呈棕褐色、红色、黄褐色到白色，易碎，出血。可见囊性改变和坏死。肿瘤存在于宫颈间质或肌层，不累及子宫内膜。 肿瘤由上皮样/横纹肌样和梭形细胞的双相模式组成(图7)。大量均匀的细胞，富含嗜酸性颗粒状的胞质，细胞核位于中央或偏心，不规则且偶有核沟，胞质呈泡状，核仁突出，可能与黏液样和水肿改变有关。梭形细胞通常由小而淡的细胞组成，有梭形细胞核、不明显的核仁和丰富的波浪状嗜酸性胞质。梭形细胞呈席纹状，细胞核卵圆形至细长，核仁突出，胞浆丰富，嗜酸性。核分裂活跃，在上皮样/横纹肌样成分中HPF(<1至≥13/mm2)的中位指数为10/10(范围= 4-19/10)。梭形细胞成分通常核分裂象<1/10 HPF (<1/mm2)。可见无血管周围肿瘤细胞旋涡状的小动脉和大口径血管。坏死少见，可见淋巴血管浸润。肿瘤对desmin、ER和PR呈阳性。H-caldesmon染色罕见。它们始终缺乏CD10、HMB45和myogenin的表达。 PGR融合阳性肉瘤形态相似与融合阴性上皮样LMS，LGESS伴上皮样改变，HGESS伴YWHAE-NUTM2融合或BCOR ITD以及血管周上皮样细胞瘤(PEComa)相似。与通常具有核多形性的典型上皮样LMS相比，PGR重排的肿瘤表现出核单形性。CD10缺失、典型的低级别上皮细胞形态和子宫内膜受累有助于区分PGR融合阳性的上皮样LMS与上皮样改变的LGESS和有YWHAE和BCOR异常的HGESS。PGR融合阳性肿瘤缺乏HMB45染色，提示与肌细胞分化的病变不同。 PGR融合阳性肉瘤表现为惰性行为。据报道，5例有临床注释的患者在初次发病后1、9、75、96和180个月时均存活，无疾病迹象。 图7：上皮样平滑肌肉瘤（LMS）伴NR4A3-PGR融合。A.肿瘤为双相性，由(B)温和的梭形细胞增生伴(C)肥大的上皮样细胞和横纹肌样细胞组成，胞浆富含嗜酸性，胞核巨大。D.可见黏液基质。 6 黏液样平滑肌肉瘤伴PLAG1重排 多形性腺瘤基因1 (PLAG1)融合最近在超过25%的子宫黏液样LMS中被检测到(图8)。PLAG1编码一种蛋白，这种蛋白可以抑制GATA介导的转录并调节细胞周期、癌症的发展以及可能的骨和软骨的生长。重排并不局限于子宫肉瘤，多形性腺瘤、癌在多形性腺瘤中、皮肤软组织肌上皮瘤、脂肪母细胞瘤等均有重排发生。融合伙伴包括TRPS1和RAD51B基因。 图8：黏液样平滑肌肉瘤（LMS）伴PLAG1重排。A.梭形细胞可排列成密集的细胞束，或(B)散在丰富的黏液样基质中。C.偶尔可见核多形性明显的上皮样细胞。D.TRPS1是最常见的融合伙伴。 PLAG1融合阳性黏液样LMS患者的中位年龄为50岁(范围为28-74岁)。它们是浸润性肿瘤，由梭形细胞和偶见上皮样细胞组成，伴有丰富的黏液样细胞，偶见嗜酸性基质(图8)。核非典型性可为轻度、中度或重度。核分裂象也是可变的，核分裂象从<1到14/10 HPF(<1到≥6/mm2)。纤细的血管比厚壁的大血管更常见。坏死是常见的。淋巴血管侵犯未见。 所有PLAG1融合阳性肿瘤均表现为强的弥漫性核PLAG1。ALK始终是阴性的。BCOR在<50%的肿瘤细胞中呈阴性或弱至中度表达。 黏液样LMS的鉴别诊断包括HGESS伴YWHAE重排和BCOR异常，LGESS伴黏液样变，黏液样IMT和平滑肌瘤伴黏液样或水肿改变。黏液样LMS中不存在HGESS含YWHAE-NUTM2或BCOR ITD的圆形细胞成分。 CD10和缺失或有限的平滑肌标志物表达可能倾向于HGESS与ZC3H7B-BCOR融合，然而，通常需要证实融合，尤其是在PLAG1阴性的黏液样肉瘤中。黏液样改变的LGESS常表现为局灶的普通形态和变异形态。ALK的表达和ALK1重排的确认将有助于黏液样IMT与黏液样LMS区分。肌层和淋巴血管侵犯是区分黏液样LMS和黏液样平滑肌瘤的唯一特征，这种鉴别诊断需要广泛的肿瘤取样。 结论 二代测序技术已经发现了多种子宫间质肿瘤的遗传异常，特别是融合。大多数伴独特的组织学特征，继续扩大目前的肉瘤分类和治疗方案。HGESS现在包括含ZC3H7B-BCOR融合和BCOR ITD的肿瘤。靶向治疗可能有利于NTRK和PDGFB阳性的纤维肉瘤样子宫肉瘤以及SMRAC4缺失性UUS患者。UTROSCT和上皮样LMS代表了肿瘤的形态学谱，它们共享影响性激素通路的相似基因融合。黏液样LMS也表现出遗传多样性，包括PLAG1融合的一个重要子集。子宫间质肿瘤的分类现在需要结合形态学、免疫组织化学和分子遗传学的应用。 THE END 张仁亚编译 济宁医学院附属医院 2020年1月14日 |
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