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乙型肝炎病毒（hepatitis B virus,HBV）感染是引起肝脏疾病和肿瘤的主要病因之一。目前全世界HBV感染人数超过3亿，而我国乙型肝炎表面抗原阳性患者人数1亿左右。尽管现有的抗病毒药物能很好的抑制病毒复制、明显减缓和阻断慢性乙肝患者的疾病进展和减少终末期肝病的发生，但没有一款能彻底清除病毒感染，实现慢乙肝的彻底治愈，开发新型疗法成为当前迫切需求。 HBV是嗜肝DNA病毒家族的溶原性病毒，基因组呈松弛环状双链结构，含有4个开放读码框架（ORF），其中X区所编码的产物（HBx）蛋白是一种多功能的调节蛋白，具有广泛的反式激活功能，在胞内信号转导、病毒复制转录、细胞周期进程、细胞增殖与凋亡、蛋白降解以及肝细胞的遗传稳定性等方面起着重要作用。 近日，厦门大学夏宁邵教授团队在Nature子刊（Nature Communications） 上发表了一项有助于为靶向乙肝病毒HBx蛋白的抗乙肝病毒新药设计提供结构和功能方面具有创新见解的最新研究成果。
此前，夏宁邵教授团队与美国科罗拉多大学薛定教授课题组曾合作发现 HBx BH3-like 基序与抗凋亡蛋白 Bcl-2 和 Bcl-xL 能直接相互作用，介导细胞内钙离子浓度上调，促进HBV复制和细胞毒性并引起细胞凋亡（PNAS 2012），但对这一相互作用的结构基础尚不清楚。 在此次发表在 Nature Communications 上的研究中，研究人员报告了他们解析出乙肝病毒（HBV）X蛋白（HBx）BH3-like基序与宿主抗凋亡蛋白Bcl-xL的复合物晶体结构，并在体内外模型中证实了该基序对HBV复制的重要性。 研究人员通过解析HBx BH3-like多肽与Bcl-xL的复合物晶体结构（分辨率为2.15Å），发现HBx BH3-like基序形成一个短的α-螺旋并通过Trp120残基和保守的Leu123残基结合至Bcl-xL的疏水口袋中。 该疏水口袋与经典的抗凋亡蛋白BH3-only基序结合口袋相距约2Å。Trp120和Leu123的双突变可导致HBx与Bcl-xL的结合能力变弱，进而降低HBV复制水平；基于HBV转染、感染细胞模型和尾静脉高压注射小鼠模型，在多肽、HBx全长表达克隆和HBV复制子三个层面上，验证了Trp120和Leu123所在的基序对于HBV复制的重要性。 进一步的功能研究表明，晶体培养中所使用的HBx BH3-like多肽HBx-aa113-135可部分回补HBx缺失的HBV病毒株的复制能力，而较短的多肽HBx-aa118-127可在体外感染模型中抑制HBV的复制。
总之，该研究通过对HBx BH3-like结构域/Bcl-xL的复合物晶体结构解析和功能验证，揭示了HBx影响HBV复制和转录的分子机制，有助于指导靶向该位点的抗HBV新药开发。 这项研究成果由厦门大学夏宁邵教授团队与美国科罗拉多大学薛定教授课题组、新加坡国立大学Adam Yuan教授课题组共同开展合作。 厦门大学公共卫生学院张天英博士后、新加坡国立大学陈红英女士、生命科学学院曹佳莉博士生为该论文共同第一作者，夏宁邵教授、美国科罗拉多大学薛定教授、我校公共卫生学院袁权副教授为该论文的共同通讯作者。 并且该研究获得了“艾滋病和病毒性肝炎等重大传染病防治”国家科技重大专项、新加坡国家科学基金、国家自然科学基金、中国博士后科学基金、福建省杰出青年科学基金等项目资助。（信息源：厦门大学） 注：转载原创文章请务必注明“来源：肝脏时间（HeparSpace） 微信公众号”，否则小心作者追到你家门口(⊙o⊙)哦！ |
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