重症患者的肠道微生物

严重疾病会改变肠道微生物群，导致微生物多样性丧失和病理生物群的诱导。操纵肠道微生物组为ICU患者提供了一种潜在的治疗方法。

肠道微生物组由肠道内多样、强健的微生物群落组成，通过宿主与环境的相互作用进行修改。越来越多的研究将微生物组的改变与维持健康和疾病的病理生理学联系起来。危重病也不例外。鉴于缺乏针对重症患者宿主反应的治疗，加上ICU中微生物组的病理改变，直接针对肠道微生物组的治疗成为危重患者治疗的潜在途径。

健康人群的肠道微生物群

肠道微生物组由占据肠腔的所有微生物（细菌、真菌和病毒）组成。肠腔中的细菌数量与人体内的细胞数量相等。甚至在出生前就开始建立微生物群，并由每一个宿主与其环境的相互作用形成。随着宿主的发展，每个人都有一个基本的细菌比例和多样性，主要是类杆菌和厚壁菌的系统发育家族。这些细菌中的绝大多数作为共生生物，帮助宿主吸收营养和生产维生素，同时帮助维持肠细胞、免疫功能和多样性。细菌产品对人类健康有着深远的影响。一组特别重要的代谢物是短链脂肪酸（SCFA）。这些细菌发酵产物存在于肠道内腔内，用于微生物群与宿主之间的信号传递，并可作为肠上皮细胞的能量来源。

微生物组健康的决定因素在很大程度上与其保持微生物多样性和以互利的方式适应宿主环境的能力有关。早期微生物多样性迅速扩大，随后大部分生命相对稳定。宿主内的细菌多样性（α多样性）和微生物种群的独特性与正常的肠道功能和健康相关。随着年龄的增长，类杆菌种群的减少、高度多样性和独特性以及稀有细菌分类群的维持都与全因死亡率的提高有关。

危重病患者的肠道微生物群

肠道微生物多样性和稳态的破坏与疾病有关。肠道微生物群已被证明与多种慢性疾病状态有关。糖尿病、动脉粥样硬化、炎症性肠病甚至癌症治疗都受到微生物组的影响。

值得注意的是，危重病与微生物组的急性变化有关。宿主和肠道微生物群之间的共生关系既受疾病本身的影响，也受ICU因其他原因实施的治疗的影响。这导致共生微生物群的特征发生变化，对宿主有害，全球称为病理生物群。病理生物群落的特点是缺乏总体微生物多样性，主要共生生物丧失给致病性变形细菌门中的微生物。危重疾病环境中正常微生物群落的崩溃几乎立即开始。强大的多样性很快被超低多样性病原体所取代，这些病原体可以感知宿主压力并上调其毒力因子。向这种低多样性肠道变形菌群（大肠杆菌、假单胞菌属、克雷伯菌属）的过渡与ICU患者的高发病率和死亡率相关。这些变化的机制是多因素的。危重病本身会引起微生物组的快速变化，这在创伤患者和临床前模型中都可以看到。不幸的是，ICU管理的许多组成部分也间接地对微生物群产生不利影响。在危重病中开始的治疗中，已显示出改变微生物组的部分治疗包括抗生素、血管升压药（可改变内脏血流量）、质子泵抑制剂、阿片类药物和营养途径/缺乏。

随着细菌数量的丢失，它们的代谢产物也随之丢失。危重患者的粪便SCFA水平降低。脓毒症期间，产生SCFA的常驻微生物的损失可能具有多重影响。SCFA的缺失可能导致脓毒症引起的肠道通透性增高，这与脓毒症死亡率增加有关。微生物群衍生的SCFA还通过调节性T细胞向局部免疫系统发出信号，在感染期间提供保护作用，从而调节粘膜炎症。此外，在小鼠肺炎模型中，肠道微生物群的抗生素消耗导致肺炎克雷伯菌肺炎的更高死亡率，当给予动物口服SCFA补充剂时，这种情况发生逆转。

尽管危重疾病会引起微生物组的变化，但肠道微生物组的基线组成也在宿主对感染的反应中发挥作用。肠道微生物组通过恒定的界面和沿管腔边界取样形成粘膜免疫系统的组成。这种相互作用促进了对共生生物的免疫耐受，同时也为免疫系统的病理入侵做好准备。特定细菌的存在可直接改变免疫功能以应对严重疾病，并可能改变ICU死亡率。我们最近在一个多微生物腹腔内败血症的小鼠模型中证明了这一点，使用了来自不同供应商的基因相同的动物。尽管具有相同的基因组成，但具有不同微生物组的小鼠在败血症的存活率上有显著差异，具有更复杂基线微生物组的小鼠死亡率有所提高。这与微生物组更加多样化的动物中效应细胞和中央记忆T细胞的增加有关。当这些动物被共同饲养三周后，所有动物都产生了类似的微生物组（因为老鼠吃彼此的粪便），免疫和死亡率差异消失。

肠道微生物组耐受性和建立共生定植的反馈回路的一部分是通过粘膜免疫球蛋白，特别是IgA。肠道微生物群诱导IgA的产生，这种免疫球蛋白能够与病原体结合，防止其与粘膜表面结合以预防疾病，并允许共生生物增殖。这种IgA诱导对肠腔中存在的细菌具有特异性，在危重疾病中具有保护作用。暴露于变形菌门细菌的小鼠，产生更多针对这些致病细菌的IgA，并防止腹腔内败血症。

微生物组的操作

由于其在介导危重病死亡率方面的假定作用，该微生物组最近被提议作为ICU治疗的潜在目标，试图将肠道失调恢复到正常的体内平衡。已经研究了许多不同的方法来处理微生物组，包括a）益生菌，b）益生元，c）粪便微生物移植（FMT），d）肠内营养和e）选择性消化道净化（SDD）。益生菌是一组共生细菌，在各种疾病状态（包括严重疾病）下可能有益于肠道和系统健康。已经进行了多项研究，评估益生菌在ICU中的影响。对近3000名成人危重患者使用益生菌和合生元进行的30项研究的荟萃分析表明，使用益生菌治疗的呼吸机相关肺炎减少，死亡率、住院时间或腹泻率无变化。与合生元（益生菌和益生元的组合）相比，益生菌似乎具有特定的益处，尽管合生元的数据有限。不幸的是，这些研究中存在着显著的异质性，因为对于给药的细菌类型、给药时间或剂量，研究之间没有标准的协议。此外，可能存在这样的基线患者间内源性微生物组变化，因此很难从头知道哪种益生菌方案可以提供益处，以及这种益处是否会持续。此外，ICU患者，特别是脓毒症患者，服用抗生素，这将同时消除感染细菌和益生菌，限制他们移植和建立体内平衡的能力。综上所述，这些担忧以及研究益生菌和危重疾病的潜在发表偏倚限制了可以得出的结论。还值得注意的是，在理论上考虑将任何细菌接种到接受治疗的患者身上。最近的一份出版物利用基因组学和流行病学证据证明，作为益生菌胶囊给予肠道给药的鼠李糖乳杆菌GG最终导致6名ICU患者发生菌血症。这些令人担忧的发现应该让临床医生在给危重患者服用益生菌之前暂停，而无需额外的高质量数据支持其使用。

另一种策略涉及益生元。益生菌含有活细菌，而益生元是不易消化的产品，旨在促进肠道有益微生物的生长。已经研究过的最常见的益生元是膳食纤维。纤维为产生SCFA的细菌提供燃料来源，并促进屏障功能的改善。在食用高脂肪、高碳水化合物饮食后，饮食中添加纤维的动物显示出较少的粘液层缺陷。在脓毒症动物模型中，与低纤维或正常纤维饮食相比，给予高纤维饮食预处理的小鼠存活率有所提高，这与整体炎症的减少有关。此外，一项针对20名接受广谱抗生素的ICU患者的小型试点研究随机分为接受肠内纤维或无纤维治疗，结果显示，SCFA产生菌增加，SCFA水平升高。总之，这证明了纤维（或其他益生元）对危重患者的潜在益处，但在进行以患者为中心的大型研究之前，这种方法应被视为实验性的。

另一种选择细菌种类或促进微生物生长的方法是移植完整的肠道微生物组。粪便微生物群移植（FMT）是一种将健康供者粪便中的内容物（液体或胶囊形式）移植到带有患病微生物群的宿主的肠道中的技术，其目的是恢复微生物多样性，进而恢复宿主代谢，增强宿主免疫力，并防止病原菌重新定居。FMT最常用于难治性艰难梭菌感染（CDI）。初始CDI的主要治疗仍然是口服抗生素。然而，尽管进行了治疗，高达25%的初始CDI仍会有第二次发作，抗生素治疗在复发性CDI中往往无效。多个传染病协会建议采用FMT治疗多发性复发性或难治性CDI，研究表明FMT后CDI的完全缓解率在77%至100%之间。随着FMT在CDI中的成功，这导致了在ICU中给予FMT的兴趣增加。文献仅限于ICU难治性脓毒症和大量腹泻患者的病例报告，但在这方面取得了一些成功。ICU中潜在FMT有效性的潜在机制是多因素的，包括恢复产生SCFA的细菌，刺激免疫力以提高病原体清除率。在细菌性腹膜炎的动物模型中，小鼠在FMT后以干扰素调节因子3依赖性方式从败血症中获救。这些发现与产丁酸类杆菌门的增加有关。在ICU中使用FMT存在多个障碍，必须克服这些障碍，然后才能使治疗从目前的实验状态转变为实验状态。首先，很大比例的ICU患者正在接受抗生素治疗，任何抗生素的使用都会改变任何移植的细菌，从而缩小可能受益于FMT的人群。此外，关于粪便供体、剂量或给药途径，没有统一的商定标准。此外，有两例报告称，多重耐药微生物进入接受FMT的非ICU患者的血液，其中一例是致命的。考虑到大多数ICU患者由于病情危重和ICU内菌血症风险增加而受到免疫抑制，这就强调了ICU内开展良好FMT研究的必要性。

营养也有可能改变微生物组。在健康的宿主中，营养直接改变微生物组成，对维持健康起着重要作用。在ICU中，肠内途径是出于多因素原因（包括改善肠道微生物组内健康状况和减少细菌移位的可能性）的首选营养管理方法。不幸的是，并非所有患者都能够利用其肠道进行继发于疾病状态或肠道程序的营养吸收，因此，如果预计肠道无法进食的情况将持续数天，则必须使用肠外营养。肠外营养通过紧密连接蛋白下调和促进蛋白细菌生长导致肠道促炎状态，导致上皮屏障功能障碍。

虽然益生菌、益生元、FMT和营养品在目标是增加有益微生物菌群的意义上有一些共同点，但SDD采取了相反的方法，试图减少肠道微生物群中的有害或致病细菌。SDD已被广泛研究，并在低抗微生物耐药性环境中的多个随机试验中提高了死亡率。相比之下，一项随机对照试验对ICU中8000多名患者进行了机械通气治疗，并伴有中高水平的抗生素耐药性，但未显示改良型SDD（无4天的静脉抗生素疗程）、选择性口咽去污或洗必泰漱口液有任何益处。最近对41项试验和11000多名患者进行的荟萃分析得出结论，局部预防治疗仅可能降低机械通气患者的呼吸道感染，但不会降低死亡率，而局部和全身预防相结合则可降低两者。尽管数据通常不支持SDD导致抗药性增加，但仍有人担心故意改变微生物菌群可能导致微生物耐药性，这限制了SDD在大多数国家的使用。

结论

将肠道微生物群作为治疗目标的想法已不再新鲜。尽管这种方法在概念上具有吸引力，但要将其转化为床旁常用的方法，仍有许多障碍需要克服。这些障碍包括确定最佳方法在正确的患者群体中，使用正确的剂量和给药途径来改变微生物组。抗生素和其他直接改变危重患者微生物组的药物的普遍使用，以及免疫抑制患者肠道屏障功能恶化的事实，使这一情况更加复杂耳鼻喉科人群对重症监护病房的微生物组操作具有独特的风险。尽管存在诸多障碍，但越来越多的研究表明，肠道微生物组可能是重症监护病房一个很有希望的治疗靶点，微生物组研究的前景是光明的。