 前 言 LQTS是一种异质性的心脏电生理疾病，其特征是QT间期延长及t波异常、严重时易诱发尖端扭转型室性心动过速 (TdP)、晕厥甚至心源性猝死。以往研究结果表明，特定干预措施对QT间期的缩短不一定与其降低心律失常风险的有效性相一致，而TDR的降低是一个更可靠的标志物。  背 景 KCNQ1和KCNE1编码延迟整流钾电流(IKs)缓慢激活成分，二者突变是LQT1和LQT5发生的基础。HERG和KCNE2的突变导致延迟整流钾电流(IKr)快速激活成分缺陷，是LQT2和LQT6的原因。LQT3的发生机制与SCN5A编码的Na通道的突变有关。 基因突变与离子通道功能障碍的联系是制定针对先天性LQTS的基因特异性治疗方法的第一步。下一步是识别药物在LQTS的不同基因型中发挥的不同作用。 目 的 本研究探索了K通道开放剂尼可地尔在模拟LQT1、LQT2和LQT3型先天性长QT综合征(LQTS)条件下，对跨壁复极离散(TDR)和尖端扭转型室速(TdP)的影响。  方 法 1. 从犬左心室动脉灌注楔形区同时记录犬心外膜细胞、M细胞和心内膜细胞的跨膜动作电位和跨壁心电图； 2. 使用IKs阻断剂Chromanol 293B(30 uM)建立LQT1的模型，使用异丙肾上腺素(50~100 nM)模拟β-肾上腺素能张力的增加；采用IKr阻断剂d-索他洛尔(100 uM)构建LQT2模型；ATX-II(20 nM)可增强INa-L开放用于模拟LQT3； 3. 检测尼可地尔(2、5、10、20 uM)对QT间期、APD和 TDR的剂量依赖效应关系，评估尼可地尔抑制自发和程序性电刺激(PES)诱导TDP的作用。 结 果 293b±异丙肾上腺素、d-索他洛尔和ATX-II对QT间期、APD和TDR的影响 1. Chromanol 293B(30 uM)使心内膜细胞、M细胞和心外膜细胞的APD90与QT间期均延长，而T波宽度/TDR宽度没有显著变化。 2.异丙肾上腺素(50~100 nM)+Chromanol 293B，可缩短心外膜和心内膜细胞的APD90，但延长M细胞的APD90，导致TDR显著增加和T波增宽，这在LQT1患者中比较常见。 3. d-索他洛尔(100 uM) 、ATX-II（20 nM）可延长M细胞的APD90，从而导致QT间期和TDR的增加。  尼可地尔的剂量依赖效应(Nic;2、5、10和20 uM)对LQT1模型的跨膜和心电图活性的影响 尼可地尔对LQT1、LQT2、LQT3模型中的QT间期、APD、TDR的影响 1. 尼可地尔（2-20 uM）剂量依赖性地缩短三种细胞（心内膜细胞、M细胞和心外膜细胞）的QT间期和APD90，20 uM尼可地尔完全逆转了异丙肾上腺素、 Chromanol 293B联合作用或Chromanol 293B单独作用导致的QT间期和APD90延长及增加TDR的作用。 2. 20 uM尼可地尔也完全逆转了在LQT2模型中d-索他洛尔的作用。 3. 相比之下，在LQT3模型中，20 uM尼可地尔仅逆转了50%的ATX- II效应。  不同剂量尼可地尔对LQT2和LQT3模型的跨膜和心电图的影响 尼可地尔对LQT1、LQT2和LQT3模型中TdP的影响 1. 在对照和单独存在Chromanol 293B的情况下，除了偶尔的停搏外，没有观察到自发或刺激诱发的TdP，但在LQT1+异丙肾上腺素、LQT2、LQT3中均有自发或刺激诱发的TdP(自发：LQT1+ isoproterenol，1/6、LQT2，2/6、LQT3，3/6；刺激：LQT1+ isoproterenol，3/6、LQT2，3/6、LQT3，5/6)。 2. 在LQT1和LQT2模型中，相对较低浓度的尼可地尔(5 uM)部分抑制了自发和刺激诱导的TdP，减小了TDR(LQT1+isoproterenol：84±17 vs 68±19 ms; LQT2：74±9 vs 55±11 ms)，缩短易损窗口(LQT1+isoproterenol：32±9 vs 13±5 ms; LQT2：33±10 vs 17±5 ms)。 3. 在这些模型中，较高浓度的尼可地尔(10~20 uM) 完全抑制了自发的和刺激诱导的TdP。 4. 相比之下，5 uM尼可地尔并没有抑制LQT3模型中的易损窗口和TDR。且在该模型中，即使是最高浓度的尼可地尔(20 uM)也不能完全抑制TdP。  结 论 当先天性或获得性LQTS继发于IKr或IKs减少时，K通道开放剂可能能够缩短QT间隔，减少TDR，抑制自发和刺激诱导的TdP； 但当继发于晚期INa增强时，K通道开放剂效果相对较弱。 总 结 1. 尼可地尔在预防LQT1和LQT2中的TdP方面比在LQT3中有效得多； 2. 尼可地尔在LQT1和LQT2中有效性的关键可能是能够减少TDR造成的易损窗（单个S2诱发TdP的S1-S2区间）的宽度。 参考文献 [1]. Shimizu W, Antzelevitch C. Effects of a K(+) channel opener to reduce transmural dispersion of repolarization and prevent torsade de pointes in LQT1, LQT2, and LQT3 models of the long-QT syndrome. Circulation. 2000 Aug 8;102(6):706-12. doi: 10.1161/01.cir.102.6.706. PMID: 10931813.   我知道你在看哟  |
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