在这次新冠病毒全球肆虐之际，mRNA疫苗大放异彩。mRNA已成为预防多种传染病的最有吸引力的替代品。mRNA疫苗在癌症治疗中也受到越来越多的关注。mRNA疫苗最近有用于临床治疗的吗？哪些类型的癌症更为合适呢？
在过去的几十年中，重大的技术创新使mRNA成为一种更可行的候选疫苗。尤其是在这次新冠疫情反复蔓延之时，面对新冠病毒的不断变异，mRNA 疫苗在快速应对COVID-19的全球爆发方面展现出巨大优势。
mNRA疫苗展现出研发快速、生产廉价、稳定性高、保护力强等特点。随着规模化生产的成熟，mRNA疫苗相比其他疫苗技术的优势更为显著。
mRNA疫苗因其持久的疗效和较低的所需剂量，在癌症免疫疗法中也受到广泛关注。目前有多项基于mRNA的免疫疗法进入临床试验，在一些癌症治疗中取得了一些有希望的结果。
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癌症免疫疗法和癌症疫苗
癌症免疫疗法受到越来越多的关注。癌症免疫疗法旨在激活宿主抗肿瘤免疫，改变抑制性肿瘤微环境，最终导致肿瘤缩小并提高患者的总体存活率。
癌症疫苗是一种有吸引力的选择，具有预防和治疗癌症的潜力。针对肿瘤相关或肿瘤特异性抗原（TAA或TSA）的疫苗可以特异性地攻击和破坏过度表达抗原的恶性细胞，并由于免疫记忆而实现慢性治疗反应。
尽管在开发癌症疫苗方面付出了相当大的努力，但由于肿瘤抗原高度变异和免疫反应相对较低，几十年来将癌症疫苗临床转化为有效疗法仍然具有挑战性。
癌症疫苗有四种类型，包括基于肿瘤或免疫细胞的疫苗、基于肽的疫苗、基于病毒载体的疫苗和基于核酸的疫苗。出于多种原因，基于核酸（DNA或RNA）的疫苗是一种很有前途的疫苗平台。
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mRNA疫苗的优势
首先，核酸疫苗允许同时递送多种抗原，涵盖各种TAA或体细胞肿瘤突变，降低疫苗耐药性的可能性。
其次，核酸疫苗可以编码全长肿瘤抗原，更可能刺激更广泛的T细胞免疫反应。
此外，核酸疫苗在生产过程中没有蛋白质或病毒衍生的污染，是非传染性的。
mRNA递送系统
在核酸疫苗中，mRNA优于DNA疫苗之处在于前者的蛋白表达速率和水平更高，并且mRNA疫苗不能整合到基因组序列中，因此没有插入诱变，不会造成遗传风险。
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mRNA疫苗应用于癌症治疗的情况
目前主要研究三种类型的mRNA癌症疫苗：非复制未修饰的mRNA、非复制修饰的mRNA以及病毒衍生的自扩增mRNA（SAM）。SAM可以在细胞内实现持久的RNA扩增。一旦mRNA转移到细胞内，就最终会产生功能性蛋白质。
在癌症治疗研究中，mRNA疫苗有多种作用途径。一些类型的mRNA疫苗主要作用是作为免疫刺激剂，一些类型的mRNA疫苗编码肿瘤相关性抗原（TAA），还有一些mRNA疫苗编码新抗原。
到目前为止，已有超过20种基于mRNA的免疫疗法进入临床试验，在实体瘤治疗中取得了一些有希望的结果。
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编码免疫刺激剂的mRNA
在一些研究中，mRNA疫苗编码免疫刺激剂，激活T细胞介导的免疫，调节肿瘤免疫微环境的功能失调。目前大多数编码免疫刺激剂的mRNA疫苗处于临床1/2期，以评估作为单一疗法或与PD-1/PD-L1联合疗法的耐受性。
在治疗III/IV期黑色素瘤患者的两项II期研究中，无论是单独使用比利时eTheRNA 公司开发的mRNA疫苗，还是与伊匹单抗组合，都能够引发强大的免疫反应，进而导致有希望的临床反应和延长的无病生存率。
美国Moderna公司同样开发出用于刺激肿瘤内免疫活动的两种mRNA产品，目前正在1期临床试验中评估用于治疗淋巴瘤和转移性卵巢癌的安全性。
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编码肿瘤相关抗原的mRNA疫苗（TAA疫苗）
开发有效癌症疫苗的主要障碍之一是抗原选择的困难。将多种黑色素瘤相关性抗原纳入的mRNA疫苗混合物已在多项临床研究中用于治疗转移性黑色素瘤。
一个著名的mRNA疫苗平台Lipo-MERIT在多种小鼠癌症模型中产生了强大的免疫治疗功效。在随后的临床研究中，BNT111 mRNA疫苗在晚期黑色素瘤患者中产生了针对癌症抗原的免疫反应，并瞄准用于治疗PD1难治/复发、不可切除的3期或4期皮肤黑色素瘤患者。
此外，治疗胶质母细胞瘤的1期临床研究显示，使用一种基于pp65的mRNA疫苗后，患者中位总生存期为35个月，无进展生存期为31个月，近三分之一患者5年内没有肿瘤复发。
尽管TAA疫苗在一些临床研究中显示出良好的应用前景，但三大主要障碍限制了TAA疫苗的进一步应用。一是部分实体瘤仅鉴定出有限的TAA，导致癌症范围应用受限。二是TAA具有广泛的变异性，可导致免疫逃避。三是TAA也存在于正常组织中，TAA疫苗可能会引发机体耐受反应并降低疫苗接种效率。
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编码新抗原的mRNA疫苗
肿瘤特异性抗原，称为新抗原，现在是mRNA疫苗的核心目标。新抗原来源于肿瘤细胞中的随机体细胞突变，而不存在于正常细胞中。因此，编码新抗原的mRNA疫苗也被称为个性化疫苗。
在一项开创性的1期临床试验中，6名晚期皮肤黑色素瘤患者皮下注射编码新抗原的mRNA疫苗后，4名患者在治疗后25个月内无癌症。
由BioNTech 和 Moderna 领导的多项临床研究表明，这种个性化mRNA疫苗在胰腺癌、膀胱癌、非小细胞性肺癌等已切除实体瘤的患者中均产生了抗肿瘤免疫反应，且耐受性良好。一项1期临床研究报道13名已切除实体瘤患者在接受个性化mRNA疫苗后12名表现出无病状态。
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小结
（1）随着mRNA疫苗在预防COVID-19的广泛应用，mRNA疫苗在癌症和传染病领域的临床前和临床研究呈现出爆发趋势。
（2）mRNA疫苗可提供更强化的抗肿瘤免疫，高度可降解，没有插入诱变潜力，不会造成遗传风险，具有特异性高、安全和可耐受性强等优势。
受到越来越多的关注。
（3）多种mRNA癌症疫苗进入临床试验，在实体瘤治疗中取得了一些有希望的结果。并且大多数试验中表现出良好的耐受性，极少数情况下会出现注射部位反应。
（4）肿瘤特异性抗原是mRNA癌症疫苗的核心目标。这种个性化mRNA疫苗在1期临床研究中显示：4/6的晚期皮肤黑色素瘤患者25个月内无癌症，12/13的已切除实体瘤患者表现出无病状态。
（5）mRNA是一个功能强大且用途广泛的癌症疫苗平台，它向临床转化的成功发展将显著增加癌症治疗能力。
参考文献
Proc Natl Acad Sci U S A. 2022 Aug
Front Immunol. 2021 Jul
Mol Cancer. 2021 Feb
Clin Cancer Res. 2020 Oct
Nature. 2017 Jul
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