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内环境这一概念是由Claude Bernard在19世纪晚期提出的，而内环境稳定对于地球生命至关重要。人体钠平衡是内环境的重要组成部分，盐摄入量（通常是摄入氯化钠[NaCl]）发生巨大变化时，人体可通过精细调节钠排泄来维持钠平衡。肾脏使尿钠排泄量与钠摄入量相匹配，从而避免电解质平衡、细胞外液（ECF）容量和血压发生有害变化。人们普遍认为有效循环血容量（ECV，有效灌注组织的动脉血量）的微小变化（通常与钠摄入量直接相关）会发出信号，指示肾脏作出调节，使钠排泄量与膳食钠摄入量等同。主要的基础生理控制系统已经为我们所了解，而且也是旨在延长生命的各种治疗干预措施的常用靶点。然而，上述经典概念最近受到了挑战，提出挑战的人认为这些传统观点过于局限，甚至可能不正确。 在这篇综述中，我们讨论了目前的争议，并将旧概念和新概念提炼为当前对钠稳态的理解。本文重点讨论了肾脏盐转运、皮肤和间质内盐储存、血管系统适应和神经激素信号系统之间复杂的综合相互作用。 人们普遍关注盐摄入量的一个主要原因是其与血压的关系。追溯到20世纪中期的观察结果提示，盐摄入量较高的人动脉压也较高。干预性试验也表明盐摄入量高会升高血压。但有许多人却在大量摄入盐的同时并未出现动脉压大幅上升。最近的一项Cochrane综述表明，与盐摄入量高相比，膳食限盐可使血压正常者的平均动脉压降低0.4 mmHg，使高血压确诊患者的平均动脉压降低4 mmHg。然而，盐摄入量对血压的影响有很大的个体差异，这导致了关于公共政策的激烈辩论。我们经常观察到盐摄入量极低与死亡率高相关，这被视为一项风险，但这一关联可能有混杂因素。如下文所述，盐摄入量与钾摄入量的比值可能尤为重要。近期一项大规模整群随机试验表明，使用含钾代盐（75%NaCl，25%氯化钾）代替普通盐（100%NaCl）的人不仅血压较低，而且卒中、主要心血管事件和全因死亡的发生率也较低。 然而，很显然，部分人对盐摄入量尤其敏感，这些人食用典型美国饮食时会患上高血压。盐敏感有多种不同定义，但一种有用的定义方式是当膳食和袢利尿剂的联合作用改变盐平衡时，平均动脉压出现≥10 mmHg的差异。然而，对于忙碌的临床医师而言，盐敏感仍然缺乏实用的定义。有人认为，过量摄入盐还可通过与血压无关的方式产生不良影响，如通过激活免疫系统。 钠分布 在健康年轻人体内，全身98%的钠被限制在ECF隔室中。约80%的可交换钠存在于间质和结缔组织中，另有约15%的可交换钠（约占全身钠的10%）存在于血浆中（图1）。无水骨含有大量钠，但其中大部分不易被输入的同位素触及，因此被视为不可交换。之前认为间质中的钠存在于自由流动的等渗含水隔室中。但间质实际上似乎分成三相，包括液相、致密胶原蛋白基质和富含糖胺聚糖（GAG）的凝胶相（图2）。因为GAG带负电荷并且空间受限，因此它们吸引阳离子并产生局部渗透压。胶原蛋白相对而言刚性较高并产生静水压，后者对抗GAG产生的渗透压。GAG和胶原蛋白在钠稳态中的作用于20世纪60年代，在众所周知的体液动力学（body fluid dynamics）模型中为人们所认识，但最近，它们的重要性再次被强调，因为GAG可进行钠储存，并促成了膳食对血压的影响。
图A显示了当前对体内钠分布的理解，改编自Edelman和Leibman论文中的图。大多数钠处于渗透平衡状态（白色区域），但过量钠会以非渗透性方式储存（蓝色）或在高渗环境中储存（灰色）（如在软骨中，此处的结构胶原蛋白会阻止水流动）。间质和软骨含有糖胺聚糖（GAG），这是一种带负电荷并且可与钠结合的分子。骨钠可与输入的同位素交换，或不可交换。钠在各种结缔组织（软骨、肌腱和其他结缔组织）中的具体百分比尚不清楚。在图B中，切除醛固酮腺瘤之前和之后患者腿部的23Na磁共振图像显示手术后，肌肉内的钠减少。圆圈是钠标准品，白色表示钠较多。
在水压的推动作用和渗透压的反向作用下，液体通过毛细血管进入间质，并且全长被过滤（图A）。间质包括含白蛋白的游离液体（第1相）；胶原蛋白基质（第2相），它可通过蛋白聚糖连接附着于细胞上并保证结构完整性；凝胶相（第3相），其中有带负电荷并与钠结合的蛋白聚糖（GAG）。液体通过淋巴管回流。皮肤富含组织间液，而组织间液含有钠（图B）。肌束紧密，这意味着细胞内液与组织间液的比值高于皮肤（图C）。 组织间液的三个相处于平衡状态，但各相的钠浓度可能不同。口渴反射、血管升压素和肾脏维持了自由流动的ECF中相对恒定的钠浓度，与血浆中的浓度相匹配。然而，含有非常高浓度GAG的ECF隔室（如软骨）有固定的阴离子电荷，会吸引钠离子，易于发生肿胀，而肿胀又受到刚性胶原蛋白基质的对抗。这些反作用力维持了软骨的结构和柔韧性。 膳食、全身钠和水 膳食盐摄入量增加时，尿钠排泄量也增加，但排泄量不会立即与摄入量相匹配，因此会出现正钠平衡，直至排泄量再次等于摄入量。摄入的阴离子也会影响体内钠分布，因为NaCl引起的体重和ECF容量增幅超过等摩尔柠檬酸钠，在这种情况下，部分钠会与细胞内的钾发生交换。在大多数情况下，NaCl摄入量增加还会增加体内水分，但其主要原因不是液体摄入量增加（见下文），而是液体潴留。当膳食盐摄入量从低水平增加至中等水平时，体内水分会增加。当盐摄入量进一步增加时，可能会出现钠累积，而水分再不增加。 累积钠平衡和尿钠排泄量之间的稳态关系通常呈线性，但人体内有不依赖于醛固酮的钠排泄量每周循环模式，这意味着单次24小时尿钠测量可能无法反映摄入量。在慢性肾脏病患者中，膳食改变后达到稳态所需的时间延长，这使得血压对盐更敏感。 血管腔和肾脏中的压力感受器检测ECV，这是确定毛细血管灌注是否充分的部分机制。目前认为ECV的微小变化是改变钠排泄量，使其与摄入量相匹配的主要触发因素。限制盐摄入量时，血管紧张素Ⅱ、醛固酮、去甲肾上腺素和肾上腺素均增多，导致钠潴留。这些神经激素对心血管和交感神经发挥直接作用，并通过这一方式将ECV与血管收缩建立关联。相反，盐负荷会增加ECV并刺激利钠因子分泌，其中包括心房利钠肽和内皮素。在非调节性高血压（non-modulating hypertension）中，肾血管系统和肾上腺无法对血管紧张素Ⅱ水平的变化做出正常反应。膳食盐摄入量对糖皮质激素代谢的影响目前尚不太清楚。大多数人体研究表明，盐摄入量高会增加尿游离皮质醇水平，而不会改变血浆皮质醇水平。 近年来，我们逐渐发现，不属于血管的ECF隔室也在钠平衡中发挥作用。血管、肾上皮和免疫细胞直接感知钠的变化，并相应发出调节尿钠排泄的信号。相对于其中的细胞而言，皮肤有很大的组织间隙并且富含GAG；作为可能的钠贮库，皮肤受到了很多关注。如之前研究所提示，目前认为液体过滤发生于大多数毛细血管床的全长（图2），而不仅仅发生于近端部分。这意味着将液体回流到血液循环的淋巴管在盐和水的稳态中起着关键作用。虽然人们常说全身钠在ECF中等渗分布，但正如Edelman和Leibman（他们发现在某些组织中，钠相对于氯是过量的）所说，上述说法过于简单化。钠可被隔离在这些隔室中。 间质内钠的渗透活性一直存在争议。有人认为膳食盐负荷引起的钠储存无渗透活性。然而，Bhave和Neilson指出，过量钠储存并不一定意味着储存的钠无渗透活性。钠也可在过量水中累积，导致间质高渗。皮肤中的局部高渗环境为我们提供了一种解释盐、免疫系统激活和血压间相互作用的机制。事实上，高渗会激活单核吞噬细胞中的转录因子TonEBP/NFAT5 ，而单核吞噬细胞可通过血管内皮生长因子信号通路重塑淋巴网络。Nikpey及其同事报道了与这一过程相符的观察结果，他们检测到皮肤中存在渗透压梯度；与血浆相比，表皮和表皮组织间液呈高渗状态。然而，其他研究者未能在皮肤中检测到上述高渗隔室；对间质内水和钠进行的精确平行监测表明，钠主要以等渗水肿液的形式在皮肤和其他组织中累积。即使等渗，钠累积仍足以激活免疫细胞中的TonEBP/NFAT5。因此，似乎间质内的钠储存本身（而非高渗）才是免疫细胞激活和血压变化的主要促发因素。 盐和口渴 体内水分的来源包括膳食摄入的水，肾脏保留的水，以及碳水化合物、脂肪和蛋白质代谢过程中生成的水。尿液中的水排泄量随着摄入量和代谢生成量，以及不显性失水量的变化而变化。代谢过程中的水生成量与能量消耗成正比，人类每天平均生成250～350 mL，这一数值在运动后会大幅上升。人体内的水分大多来自膳食摄入，这是演化使然，通过口渴的方式实现。而冬眠熊的水平衡是通过代谢过程中生成水来维持的。 许多实验性研究未能认识到我们需要摄入不含电解质的液体，从而维持正常代谢和避免应激。使用含盐口服液来增加盐摄入量是有问题的，因为它们会增加蛋白质的分解代谢、糖皮质激素生成量和尿素生成量，而通过膳食实现的盐负荷在可以无限量饮水的情况下，并不会出现上述情况。这一差异可能体现为身体在无法获得外源水的情况下，需要通过代谢生成水，因此使生物体表现得像冬眠熊。而食用高盐膳食的正常人通常可维持正常的代谢速度。 盐摄入量对口渴的影响在20世纪初已为人们所认识。Gamble及其同事发现大鼠的饮水量与盐摄入量成正比，从而确立了盐引起口渴，而口渴令人不快这一原则。然而，盐和液体摄入量之间的直接关系在人类身上比较难以辨别。一些研究提示，高盐膳食与液体摄入量增多相关，而最近的一项研究提示两者呈负相关。大多数大型分析（包括全球范围的比较）提示，盐和液体摄入量之间几乎没有关系，而钠排泄量主要受尿钠浓度的调节。然而，最近对大规模DASH-Sodium（防治高血压饮食[DASH]-Sodium）试验的数据所做的分析表明，膳食盐摄入量较高会刺激口渴和增加尿量。未能在人类身上辨别出膳食盐摄入量与液体摄入量之间的关系可能反映出液体摄入量的行为决定因素。在美国，人们的液体摄入量中有44%来自水以外的饮料；此外，大众媒体常提倡不论是否口渴都应饮水，但实际上目前的支持数据很少。美国成年人每天各种来源的液体摄入量可能接近3升，即使是在盐摄入量较低的情况下，这个量可能已超出生理需求。 数项研究就口渴的分子基础提供了引人关注的细节。终板室周器中不受血脑屏障保护的神经元群是主要原因（图3）。作为一种矫正行为，这些兴奋性神经元快速驱动液体摄入。而ECF容量减少（盐丧失）会刺激另外的神经元群，其中一些对血管紧张素Ⅱ和醛固酮有反应。像醛固酮反应性远侧肾单位细胞一样，醛固酮敏感性神经元会表达11β-羟类固醇脱氢酶2型（11βHSD2），使其具有醛固酮选择性。在小鼠中，神经元11βHSD2缺失会导致盐皮质激素受体被糖皮质激素持续激活，增加盐欲（salt appetite）。脑中独特的感觉通路可能解释了剧烈运动后对含电解质运动饮料的偏好。口咽和胃肠道中的其他通路可监测最近摄入的食物中的水和盐含量，并迅速与口渴中枢沟通，形成高增益的前馈系统。
图A显示了终板血管器（对张力做出反应）内单细胞转录组的UMAP（统一流形逼近与投影，uniform manifold approximation and projection）。UMAP将细胞分成6种不同类型（见最左侧图）。这些不同的神经元群被高渗盐水、呋塞米输注（可导致细胞外液容量不足）和缺水不同程度地激活（红色圆圈表示激活，灰色圆圈表示未激活）。数据来自Pool等的论文。图B中的脑部矢状面显示了穹窿下器和终板血管器；两者都是检测缺水、缺盐、高渗和钠浓度的部位。这些区域和其他区域的混合神经元检测特定信号。AVP表示精氨酸升压素。 血浆钠浓度受口渴和精氨酸升压素的严格控制，但血浆或脑脊液钠浓度被认为在神经源性高血压中发挥作用。一种机制可能涉及终板中一部分有钠通道的神经胶质细胞，该钠通道称为Nax，发挥钠感受器的作用。然而，大型研究队列表明，血浆钠浓度的范围窄，且与血压无关。精氨酸升压素本身可能影响血压，因为它刺激对醛固酮敏感的远侧肾单位的上皮钠通道。而反作用因素可减轻血管升压素诱导的钠潴留，除非加重因素导致高血压易感性。 盐和血压 多年来，人们一直关注摄入盐导致血压升高的机制。Guyton认为，高血压的发生一定是肾脏对盐的处置发生了改变，但也有人提出了其他假说。最完善的假说涉及原发性血管功能障碍、原发性交感神经系统功能障碍和免疫激活（可能与皮肤高渗相关）。机制方面的巨大分歧与最佳饮食方面的巨大分歧不相上下，这阻碍了科学和社会的进步。我们在本文的这一部分介绍有助于统一几种不同假说的研究发现，但篇幅有限，我们无法做全面回顾。 血压方面的几乎所有已知单基因病都涉及肾脏的盐代谢。互为镜像的两种疾病Gitelman综合征和Gordon综合征（家族性高血钾性高血压）就是例证。两种疾病都会影响主要在远曲小管表达，并且对噻嗪类药物敏感的钠氯协同转运蛋白（NCC），但它们的影响方向相反。在Gitelman综合征中，尽管肾素-血管紧张素-醛固酮系统被激活，但失活NCC突变会导致失盐和低血压。在家族性高血钾性高血压中，尽管醛固酮水平正常，但异常WNK（不含赖氨酸[K]）激酶信号会激活NCC，进而导致盐重吸收过多和高血压。家族性高血钾性高血压患者的高血压和高钾血症均可通过噻嗪类药物纠正，这提示NCC对盐的重吸收过多可能是该疾病的病因。 有人认为，血压方面的上述两种及其他单基因病不能证明肾脏对盐的重吸收增多会导致高血压，因为相关基因也在肾脏外表达。例如，WNK激酶和盐皮质激素受体均在神经系统和血管系统中表达。用于肾脏的分子工具箱研发成功之后，近来研究者已可以直接探索这一问题。一系列实验表明，对NCC进行肾细胞特异性操纵足以驱动血压发生盐依赖性变化。NCC活性依赖于STE20/SPS1相关的脯氨酸/丙氨酸丰富激酶（SPAK），该激酶结合并磷酸化激活NCC。持续活性形式SPAK在远曲小管中的细胞特异性表达足以引起钠潴留和盐敏感性高血压，这一情况可通过噻嗪类利尿剂纠正。 人类的盐敏感性高血压最初被认为是由过量盐潴留引起的，但最近的研究表明，这一情况在患者人群中并不普遍。所有研究者都承认增加钠摄入量会增加全身钠量，而血管功能障碍假说认为，盐敏感者区别于盐不敏感者之处是在盐负荷期间，N-甲基-d-精氨酸导致血管未能扩张。HumMod是Guyton和Coleman“以肾为中心”的数学模型的精细后续；应用HumMod检验盐敏感机制时，它表明ECF容量扩张并非必要条件，而肾血管功能障碍可能是原因。然而，该模型表明，外周血管阻力的差异不会导致盐敏感，因此一定有肾脏参与。但在盐敏感的某些疾病中（如慢性肾脏病），过量盐和水潴留是其特征，利尿剂一般非常有效。 盐和血管张力 另一个谜团是ECF容量和血管张力之间的关联。肾脏NCC功能障碍导致的Gitelman综合征患者虽然循环系统内的血管紧张素Ⅱ水平高，但出现外周血管扩张。血管扩张的原因似乎是异源三聚体鸟苷酸结合蛋白（G蛋白）α亚单位受到继发性破坏（该蛋白在血管紧张素Ⅱ介导的血管收缩中是关键信号分子）。上述破坏导致了一氧化氮合酶表达增加。相反，盐皮质激素诱导的高血压最初是由ECF容量扩张介导的，但5～8周后，血浆容量下降至正常范围，高血压由升高的体循环血管阻力维持。 同样地，在应用分子工具箱的研究中，研究者能够区分肾脏效应和肾外效应。小鼠肾单位中的盐皮质激素受体或上皮钠通道缺失会导致严重的尿失盐、体重减轻和低血压，该表型重现了醛固酮减少症和1型假性醛固酮减少症。如果功能障碍是全身性的，尤其是在衰老过程中，醛固酮对血管的直接效应可能发挥了一定作用，但它们似乎并非必需。 ECF容量和血管张力之间的关联机制仍有争议。全身自调节（通过调节血流来满足组织对氧气和营养的需求）可能可以解释上述关联，至少一定程度上做出解释。这一现象可能解释了在慢性贫血患者和动静脉瘘动物模型中观察到的血管扩张和心输出量增加。但有许多研究者质疑全身自调节的作用。Schalekamp及其同事得出了以下结论，盐皮质激素诱导的血管收缩时间过程与局部自调节过程不一致，这一观察结果提示与间质充血相关的效应。 降低盐敏感性的饮食模式 DASH-Sodium试验提示，除减少盐摄入量之外，全面调整饮食模式对于降低血压也很重要。在可降低血压和改善心血管健康的众多因素中，膳食钾和纤维含量高近期引起了很大关注。 流行病学研究和干预性研究表明，钾摄入量高不仅可降低血压，还可显著降低盐敏感性。盐敏感性降低的部分原因可能是钾对血管内皮的直接作用，介导这一作用的可能是Na+-K+-ATP酶激活，或者内皮细胞变形性和一氧化氮释放情况变化。越来越多的证据提示，肾脏中有一条新的激酶信号通路控制着钾开关（potassium switch），并发挥着核心作用。最早提出上述开关通路是因为研究者发现WNK激酶突变是遗传性钠和钾不耐受。后续研究表明，WNK激酶是受钾调节的信号级联的组成部分，而该信号级联控制着远曲小管NCC。上述转运蛋白与受醛固酮调节的下游上皮钠通道协同作用，在钾摄入量的很大范围内维持钠和钾的平衡。至少包括基底侧钾通道、WNK4激酶和SPAK的上述开关通路在膳食缺钾的情况下发生生理激活；它可刺激NCC重吸收NaCl，这样就以重吸收的钠增多为代价，限制了醛固酮敏感性远侧肾单位发生的钾排泄（图4）。相反，当膳食钾充足时，WNK级联受到抑制，从而抑制远曲小管对NaCl的重吸收，并促进醛固酮敏感性肾段的钾排泄。
膳食钾含量偏低的情况下，通过涉及钾通道（Kir4.1/5.1，它是作为钾感受器）及WNK（不含赖氨酸[K]）和STE20/SPS1相关脯氨酸/丙氨酸丰富激酶（SPAK）的信号级联将远曲小管中对噻嗪敏感的NCC磷酸化并激活（磷酸化的转运蛋白），进而提高了盐敏感性。低钾（1）通过使膜超极化（2a）的方式激活（开启）系统，从而将Cl−排出细胞（2b）并关闭WNK上的抑制性结合位点。失去抑制之后，WNK激酶会磷酸化激活SPAK，后者磷酸化激活NCC。该系统是由低钾激活，即使是在钠摄入量高的情况下，而这会导致盐潴留（3）和盐敏感。盐潴留促发高血压（4）。Pro-urine是最终将成为尿液的小管内液。 钾开关的存在解释了“醛固酮悖论”，即为何醛固酮某些情况下导致尿钾增多，又在另外一些情况下导致钠潴留。这一开关似乎非常适合古代间断时间更长的饮食模式，当时膳食钠摄入量通常较低，而钾负荷会间断性发生。然而，因为这一开关优先保钾，而不是排钠，所以并不适合每日钠摄入量高而钾摄入量低的西方饮食。钾摄入量低的情况下，这一开关会以增加钠为代价，转向保钾，因此它会驱动盐敏感性，这解释了膳食摄入的钾是如何降低盐敏感性的。 有人认为，膳食纤维有可能通过肠道微生物群来降低血压并改变盐敏感性。大肠中的共生细菌使纤维发酵并生成短链脂肪酸，短链脂肪酸激活肾脏、动脉、心脏和免疫细胞中的G蛋白偶联受体（GPR43和GPR109A），进而刺激抗高血压反应，包括刺激抗炎的调节性T（Treg）细胞。越来越多的证据表明，炎性免疫细胞激活会促进高血压和终末器官损伤，而Treg细胞有可能对抗上述作用。膳食钠含量高还会改变肠道微生物群的组成，导致乳杆菌属减少。这一反应会激活17型辅助性T细胞（Th17）并诱导盐敏感性高血压。在一项对人类参与者进行的先导性干预性研究中，膳食盐摄入量高导致的血压升高与肠道乳杆菌存活率降低和Th17细胞数量增加相关。在大型流行病学研究中，副干酪乳杆菌（lactobacillus paracasei）丰度较高与血压较低和膳食钠摄入量较低相关，然而，尽管最近对对照试验进行的荟萃分析强烈支持DASH和地中海饮食，但高纤维饮食得到的支持却很小。 镶嵌模型（mosaic model） 镶嵌模型认为高血压是对性状和应激源的不同组合做出的反应。在许多方面，这一模型最准确地描述了盐摄入量、全身钠和血压的复杂作用。在最新模型中（图5），盐敏感性似乎是由复杂的多方面基础所导致的，其中包含随年龄、环境和社会因素而变化的肾脏、激素、血管和神经系统。我们需要更深入地理解膳食、盐、肾脏和血管系统之间的复杂相互作用，这样才能制定出对抗高血压的有效公共卫生措施。
为了与膳食盐摄入量的波动相匹配，人体有多种途径调节盐排泄量，而全身钠的变化很小（图A）。 根据传统机制（灰色），有效循环血容量的微小变化被循环系统中的压力感受器感知，触发神经激素因子释放，进而控制盐排泄量。非经典途径（棕黄色）放大了上述反应并产生了高增益系统，其中有效循环血容量的微小变化驱动钠排泄量发生巨大变化。因此，在膳食钠负荷的很大范围内，血压均可保持相对稳定（图B）。任何一种途径丧失（如CKD患者的盐排泄能力丧失，或者血管紧张素Ⅱ调节功能丧失）都会导致盐敏感性。ANP表示心房钠尿肽，BNP表示B型钠尿肽，TonEBP/NFAT5表示张力应答增强子结合蛋白或活化T细胞的核因子5。 总结 最新研究强调钠储存和免疫系统在钠平衡中发挥的作用。对于之前已经比较明确的盐摄入量对心血管和肾功能的影响，这些最新研究做出了补充，而不是取代了前者。钾可减轻盐过量产生的影响（其中部分机制是通过远侧肾单位的钾开关），这样即使盐摄入量发生很大变化，人体也可维持稳态。 作者信息 David H. Ellison, M.D., and Paul Welling, M.D. From the Oregon Clinical and Translational Research Institute, Oregon Health and Science University (D.H.E) and the VA Portland Health Care System (D.H.E.) — both in Portland; and LeDucq Transatlantic Network of Excellence (D.H.E., P.W.) and the Departments of Medicine and Physiology, Johns Hopkins University (P.W.) — both in Baltimore. Dr. Ellison can be contacted at ellisond@ohsu.edu or at the Oregon Clinical and Translational Research Institute, SN4N, Oregon Health and Science University, 3181 S.W. 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