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目前关于2019冠状病毒病（COVID-19）治疗方法的文献中充斥着小样本量临床试验中取得成功的个例报道，以及在基本未考虑未知混杂因素所产生影响的情况下宣称治疗有效的观察性队列研究。如果COVID-19治疗这一领域要向前发展，COVID-19患者结局要获得改善，我们需要减少小规模或结论不明确的研究，增加类似RECOVERY合作研究组在本刊发表的地塞米松试验这样的研究。 RECOVERY试验明确显示，糖皮质激素地塞米松对随机分组时接受机械通气的COVID-19患者有益。地塞米松组患者的28天死亡率为29.3%，而常规治疗组为41.4%。相反，地塞米松对随机分组时无须吸氧的患者无益：在这一人群中，地塞米松组和常规治疗组的28天死亡率分别为17.8%和14.0%。对于随机分组时吸氧但无须有创机械通气的这一异质性患者人群，地塞米松组的死亡率为23.3%，常规治疗组为26.2%。 这些发现虽然仅限于COVID-19患者，但却使治疗方案存在争议的一个领域变得明晰，很可能将挽救许多人的生命。地塞米松用药已得到数个治疗指南专家组的认可，其中包括美国国立卫生研究院成立的专家组。 RECOVERY试验和最近发表的瑞德西韦（remdesivir）随机对照试验为COVID-19的治疗策略提供了明确指导，并帮助我们深入了解了该疾病的发病机制。瑞德西韦是一种直接作用的抗病毒药，对肺部疾病较轻的COVID-19住院患者疗效最佳。瑞德西韦的疗效可能与距离感染的时间相关，即该药物在病毒复制致病的时候有效。而具有抗炎和免疫抑制作用的地塞米松则是对病情较重的患者疗效最佳，即它是在免疫和炎症反应致病的时候有效。 RECOVERY试验采用了一种在心血管疾病领域普遍应用的临床研究方法，即在设计简单的试验中纳入大量患者，而不是在更复杂、严格且细致的研究中纳入少量患者。这两种方法各有其优缺点。设计简单的大规模试验特别有助于解答老药新用的药物或常规操作是否有意义等问题，而后一种方法则更适合于研究作用机制可能不明的新型药物。 此外，RECOVERY试验使用的是平台或母方案方法，采用该方法时，随着试验数据的逐渐产生和新型药物的出现，可以增加或减少随机分配的药物种类。除了此次报告地塞米松有效之外，RECOVERY研究者之前还报告羟氯喹和洛匹那韦-利托那韦无效，目前还在研究地塞米松对儿童患者的作用，以及阿奇霉素、托珠单抗和恢复期血浆的作用。 RECOVERY试验取得成功的关键是其纳入患者的速度。本试验能够快速纳入数千患者无疑由以下两方面促成：英国国民卫生服务体系（National Health Service）以及该试验基本上向英国整个患者人群开放。正如作者所指出的，英国所有COVID-19住院患者中有15%被纳入本试验。 以前普遍认为疾病暴发时不适合开展严格的临床研究，因为在人们生死之际，所有可能的治疗策略都应该“有机会尝试一下”，而不是对其开展严格研究。就如2018—2020年西非埃博拉疫情期间的情况，当时启动了许多小规模研究，而得出明确结果的研究却即便有也非常少。美国国家科学院、工程院和医学科学院（U.S. National Academies of Sciences, Engineering, and Medicine）对当时的情况进行全面总结后得出以下结论：“随机对照试验是确定试验性药物相对益处和风险的最可靠方法，应尽一切努力在疫情期间开展此类试验。”这些发现得到了全球研究界的认可，并最终推动了2019年刚果民主共和国埃博拉疫情期间的一项达到充分统计学功效的随机对照试验，该试验明确了两种有效疗法。 尽管患者死亡率和并发症发生率经过瑞德西韦和地塞米松的适当治疗后可能会下降，但仍将有太多COVID-19患者死亡。我们全球医学研究界有责任针对最有希望的治疗药物和疫苗快速设计、实施和完成研究。这些药物包括单克隆抗体、选择性更高的免疫抑制剂以及建立在从核酸到蛋白质再到重组病毒这些平台上的疫苗。 这些努力有赖各国和全球协调以及公私合作，其中包括美国的ACTIV（加速COVID-19治疗方案和疫苗开发，Accelerating Covid-19 Therapeutic Interventions and Vaccines）、英国的ACCORD（加速COVID-19研发，Accelerating Covid-19 Research and Development）平台以及世界卫生组织的SOLIDARITY项目。科学上可靠、伦理上合理的临床研究仍然是为COVID-19患者开发出有效治疗和预防策略的最快、最有效途径。 作者信息 H. Clifford Lane, M.D., and Anthony S. Fauci, M.D. From the Division of Clinical Research (H.C.L.) and Office of the Director (A.S.F.), National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National Institutes of Health, Bethesda, MD. 参考文献 1. The RECOVERY Collaborative Group. Dexamethasone in hospitalized patients with Covid-19. N Engl J Med 2021;384:693-704. 2. Coronavirus disease 2019 (COVID-19) treatment guidelines. Bethesda, MD: National Institutes of Health (https://www.covid19treatmentguidelines.. opens in new tab). 3. “Solidarity” clinical trial for COVID-19 treatments. Geneva: World Health Organization, 2020 (https://www./emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/global-research-on-novel-coronavirus-2019-ncov/solidarity-clinical-trial-for-covid-19-treatments. opens in new tab). 4. Beigel JH, Tomashek KM, Dodd LE. Remdesivir for the treatment of Covid-19 — preliminary report. N Engl J Med 2020;383:992-994. 5. Peto R, Collins R, Gray R. Large-scale randomized evidence: large, simple trials and overviews of trials. J Clin Epidemiol 1995;48:23-40. 6. National Academies of Sciences, Engineering, and Medicine. Integrating clinical research into epidemic response: the Ebola experience. Washington, DC: National Academies Press, 2017. 7. Mulangu S, Dodd LE, Davey RT Jr, et al. A randomized, controlled trial of Ebola virus disease therapeutics. N Engl J Med 2019;381:2293-2303. 8. Collins FS, Stoffels P. Accelerating COVID-19 therapeutic interventions and vaccines (ACTIV): an unprecedented partnership for unprecedented times. JAMA 2020;323:2455-2457. 9. COVID-19 treatments could be fast-tracked through new national clinical trial initiative. Press release of the U.K. Department of Health and Social Care, April 29, 2020 (https://www./government/news/covid-19-treatments-could-be-fast-tracked-through-new-national-clinical-trial-initiative. opens in new tab). |
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