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CK注：原发于@CK医学Pro 2022-06-28
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CK笔记-甲状腺 l 2022 l 碎片拓展版 甲状腺低分化癌 (Poorly differentiated thyroid carcinoma ，PDTC)
低分化甲状腺癌很罕见，占所有甲状腺癌的不到5%。其定义为“滤泡细胞源性肿瘤，具有介于分化型和未分化甲状腺癌之间的形态和生物学属性。【Delellis RA. Tumors of the Thyroid Gland. Washington, DC: Armed Forces Institute of Pathology; 1992.】”；预后介于惰性的分化良好甲状腺癌和快速生长且常致命的未分化癌之间。
该疾病实体虽然被大多数此领域的专家所认可，但其定义仍存在分歧。2006年，一组来自纽约州斯隆凯特林癌症纪念中心（Memorial
Sloan Kettering Cancer Center，MSKCC）的研究人员提出一套仅基于有丝分裂指数≥5/10高倍视野和/或肿瘤坏死的标准（MSKCC标准）。随后，一个国际共识组织的共识会议提出了低分化癌的替代诊断标准，即所谓的都灵方案（Turin标准）【Am J Surg Pathol. 2007;31(8):1256–1264】：(3)至少存在三者之一，即卷积核、有丝分裂指数≥3/10高倍视野（HPF）、和肿瘤坏死。同样，在高分化癌中，与血管浸润相关的坏死、有丝分裂和细胞异型性被认为是预后不良和侵袭性的特征【Endocr Relat Cancer. 2011;18(1):159–169；Thyroid. 2004;14(6):453–458】。大多数低分化肿瘤在诊断时直径大于5 cm，伴有甲状腺外延伸和血管浸润。RAS突变似乎是低分化肿瘤中的一种常见分子特征，但在特定类型的RAS突变中发现的频率和变异幅度很大。在PDTC，β-catenin突变的发生率存在争议，占肿瘤的0%-32%。最后，TERT启动子突变(已在PDTC亚型中描述)已被提议作为甲状腺肿瘤去分化和进展的分子标记，并且被认为是侵袭性肿瘤的分子特征。在约40%的PDTCs中发现了TERT启动子突变，尤其是那些还含有额外的BRAF或RAS突变的PDTCs。10%的病例报告了TP53突变，但在未分化甲状腺癌中更为常见(图1)【Endocr Pathol. 2016;27(3):205–212】。最近，在PDTC已证实了特定microRNAs的预后作用。平均诊断年龄约为55岁，男女比例约为2:1。图1 TCGA(n = 381)、PDTCs (n = 84)和ATCs (n = 33)的PTCs中TERT启动子突变、BRAF突变和RAS突变的Oncoprints(报告率)J Clin Invest. 2016;126:1052–1066低分化癌具有侵袭性，可致命。很少出现放射性碘摄取，PET上的FDG摄取通常较高；血液中Tg的产生可能低于分化癌。转移常见于局部淋巴结和远处(肺、骨、脑)。最常见的表现为大的孤立性甲状腺肿块。在某些病例中，有长期非结节性或多结节性甲状腺的近期生长史。约15%的病例在表现时报告远处转移。超声检查显示不均匀的低回声肿瘤。核素扫描显示通常为冷结节，FDG-PET显示为阳性。约50%的甲状腺肿瘤为FDG-PET阳性且具有放射性碘（radio active iodine，RAI）抵抗。在已诊断PDTC的背景下，临床医生应依赖FDGPET而非仅依赖血清甲状腺球蛋白检测和放射性碘扫描进行分期和随访。肿瘤具有广泛的侵袭性，在60-70%的病例中延伸至甲状腺周围软组织。在60-90%的病例中发现血管浸润，在15-65%的病例中发现局部淋巴结转移，在40-70%的病例中发现远处转移(最常见的是转移到肺，其次是骨和其他部位，如脑、肝、皮肤、脾和肾)。分期标准与用于高分化滤泡癌和乳头状癌的标准相同。PDTCs的pTNM分期高于高分化癌。在一个系列中，56%的患者在初始治疗的8年内死于肿瘤，但并非所有患者都重复了这些发现【J Clin Endo-crinol Metab. 2014;99(4):1245–1252；Am J Surg Pathol. 1984;8(9):655–668；Am J Surg Pathol. 2007;31(8):1256–1264】。大体病理 肿瘤较大(中位大小约5 cm)，实性，浅棕色至灰色。有些显示柔软、苍白的坏死区域。生长边缘经常受到挤压，肿瘤可能被部分包裹。甲状腺实质内常可见卫星结节；在某些情况下，多结节性肿瘤生长可以类似甲状腺肿。延伸至甲状腺包膜外很常见，切除边缘常呈阳性，但甲状腺外浸润不如未分化癌普遍。 镜下病理 该实体瘤的典型病例最初被描述为低分化(岛状)癌，其特征为高级别镜下特征和预后较差。岛状癌由界限清楚的实性巢(或“岛状”)组成，其中可能含有微滤泡。肿瘤细胞小而均匀，有圆形深染核。有丝分裂常见。 部分肿瘤具有高级镜下特征(有丝分裂和坏死)，可见于典型岛状癌，但由较大的多形性细胞组成。通常表现出实性和/或小梁生长模式。与岛状癌一样，胶质形成很少或没有。有些病例主要由嗜酸细胞组成，部分有透明细胞、粘液分化、印戒细胞或横纹肌样细胞病灶。PDTC可与其他甲状腺癌组织类型共存，包括甲状腺乳头状癌的高细胞、钉状突起和筛状-桑椹胚样变体。显著的核多形现象和细胞间变性表明进展为未分化癌。 病理诊断
2006年，来自纽约州纪念斯隆-凯特琳癌症中心(Memorial Sloan Kettering Cancer Center， MSKCC)的研究人员基于癌肿中有丝分裂指数≥5/10的高倍视野(HPF)和/或肿瘤坏死的存在提出了PDTC定义（表1），此类肿瘤表现出独立于生长模式的滤泡细胞分化的组织学和/或免疫组化证据。根据这些MSKCC标准定义的肿瘤显示，在高分化和低分化甲状腺癌中间的5年总生存率为60%。 同年在意大利都灵召开的一次共识会议上提出的都灵方案，使用以下标准对该肿瘤进行组织病理学诊断（表1）:（4）以下三个特征中的至少一个:卷曲核(即乳头状癌的去分化核特征)、≥3个有丝分裂/10个高倍视野和肿瘤坏死。该标准也已应用于Hürthle细胞(嗜酸细胞)癌，当分化不良时，通常显示小细胞成分。（1）当整个肿瘤仅一部分达到都灵共识标准时，应记录，并报告所涉及的比例。一些研究表明，PDTC灶的存在(即使病灶仅占10%，肿瘤其他部分分化良好)可能与侵袭性特征有关，和/或可能对预后产生不利影响。 （2）转移性淋巴结中的PDTC应进行报告，因为即使在乳头状微小癌为唯一原发肿瘤的患者中，它也与致死性结局相关。 （3）有研究认为肿瘤包膜是否完整也可能有重要价值，具有有丝分裂活性或坏死且具有符合PDTC共识标准的高级细胞结构特征的完全包膜肿瘤在> 10年的中位随访后未复发或转移。 2017年WHO分类第4版采用都灵方案作为PDTC的定义。然而，WHO作者同时承认，都灵方案并未涵盖所有中度预后甲状腺癌，并指出病灶分级(基于有丝分裂和肿瘤坏死)也可用于发现中度预后甲状腺癌，并参考了2006年MSKCC标准。无论使用何种PDTC定义，鉴于其非常重要的预后价值，病理专家报告甲状腺癌的有丝分裂率和肿瘤坏死的存在具有重大的临床意义。临床中可遇到具有高有丝分裂活性的PTC和/或肿瘤坏死的病例，这些病例曾有报告为“经典PTC”或“滤泡变异PTC”，患者可能发展为RAI难治性疾病。而这样PTC术语可能会误导临床医生和患者，使其认为正在治疗人体内最惰性的恶性肿瘤之一。而如果肿瘤复发，并容易表现为RAI难治时，患者和治疗医生都会感到失望。由此，报告甲状腺癌中有丝分裂活性和肿瘤坏死的重要性正在逐渐得到应有的重视。低分化甲状腺癌可被认为是分化型甲状腺癌的侵袭性形式，因此根据最新的美国甲状腺协会(ATA)指南被归类为至少中度风险。绝大多数病例的初始治疗包括甲状腺全切术，然后进行RAI治疗。应考虑使用18FDG-PET作为初始分期的一部分，因为PDTC有很大一部分患者可能不会浓缩RAI，但对18FDG-PET检查敏感。当PDTC变得RAI难治时，对于无法通过其他方法进行局部控制的转移性、快速进行性、有症状和/或临床紧迫情况的疾病患者，应考虑使用激酶抑制剂治疗。预后介于分化型癌和未分化癌之间的甲状腺癌组 主要是低分化甲状腺癌（PDTC）和分化型高级别甲状腺癌(Differentiated high-grade thyroid carcinoma ， DHGTC)。 寻找鉴别和诊断预后介于分化型滤泡细胞源性甲状腺癌(乳头状和滤泡状癌)的良好结局和未分化（anaplastic）性癌的极差结局之间的甲状腺癌组的标准，已成为争论了数十年的话题[EndocrPathol 2011; 22:190–194]。20世纪80年代中期，作为一项标准，提出了低分化结构(实性、小梁性)[ Cancer 1983; 52:1849–1855]。岛叶癌（Insular carcinoma）[Am J Surg Pathol 1984;8:655–668]——其结合了低分化的“岛”结构和高增殖等级(有丝分裂活性，肿瘤坏死)——被认为是该肿瘤组的原型[Endocr Pathol 2004; 15:293-296]。都灵共识（The Turin consensus）标准[Am J Surg Pathol 2007; 31:1256-1264]得到2017以及当前2022WHO分类认可-阐明了诊断低分化甲状腺癌的组织学标准，并证实其预后介于良恶性和未分化(间变性/ anaplastic)癌之间。早在2000年[Cancer 2000; 88:1902-1908]，建议根据肿瘤坏死和高有丝分裂率对PTC进行分级。随后变得明显的是，增殖分级(根据高有丝分裂活性和肿瘤坏死来定义)也可识别中等预后的肿瘤，无论在乳头、滤泡或实性/小梁/岛叶生长模式方面的组织分化如何。因此，WHO新分类识别出两组具有中度预后风险的高级别非未分化（非间变性）滤泡细胞源性癌(表2):- 低分化甲状腺癌(PDTC，Poorly differentiated thyroid carcinoma):这是浸润性、高级滤泡细胞源性癌，由于其实性、小梁性和岛叶生长模式(或这些生长模式的组合)，在组织学上分化差。
- 分化型高级别甲状腺癌(Differentiated high-grade thyroid carcinoma ， DHGTC):这些是浸润性高级别滤泡细胞衍生癌，由于其保留了滤泡细胞衍生癌的高分化组织类型的独特结构和/或细胞学特性，如乳头状癌的核特征和/或结构以及滤泡癌的滤泡生长模式，因此仍为分化中。
ACA-未分化癌（间变癌/anaplastic carcinoma）具有混合组织特征的肿瘤应依据最高级别和最低分化成分分型。认识到约50%的高级别非间变性（non-anaplastic）甲状腺癌不会吸收放射性碘，证实了这种方法的合理性，并且可能需要新的治疗方式，特别是集中于肿瘤的特定分子特征的全身治疗来治疗这些患者。从临床和流行病学角度看，高级别滤泡细胞非间变性癌(PDTC和DHGTC)具有某些共同特征。它们很罕见，在所有甲状腺癌中所占比例不足1-6.7%。欧洲和南美洲的患病率较高，而北美和日本的患病率较低。这表明种族或饮食(碘化物)因素在这些肿瘤发生中的可能性。临床上，它们发生于通常超过50岁的成人，并发展为快速生长的肿块，女性略占优势。手术上，肿瘤通常较大(4 cm或更大)，并延伸至甲状腺以外，伴有大体血管浸润、甲状腺周围软组织和骨骼肌浸润以及神经束附着或浸润。约30-50%与容易识别的淋巴结转移有关。病理学上，这些肿瘤具有广泛的侵袭性，但很少出现部分包膜。肉眼可见出血灶和肿瘤坏死。在组织学检查中发现了PDTC和DHGTC之间的差异(表3)（图2–3)。PDTC有坚实的小梁或岛叶生长。在某些情况下，肿瘤细胞具有小而暗的细胞核，并具有卷曲的“葡萄干样（raisin-like）”外观，会使人想起乳头状癌细胞核。很少能识别出大的多形性细胞核。PDTC病的特征是存在肿瘤坏死，可表现为小面积或大片坏死物质，伴有肿瘤细胞鬼影轮廓（ghostoutlines of tumor cells）和核尘埃（nuclear dust）。如果不存在肿瘤坏死，有丝分裂计数应达到每10个高倍视野/~ 2 mm2中至少3个有丝分裂，以使癌定性为低分化癌。有丝分裂活跃的嗜酸细胞癌通常具有坏死:因为它们通常具有实性或小梁生长，所以它们通常满足PDTC标准。罕见的血小板衍生细胞由透明细胞组成[Thyroid 2017; 27:819-824]。PDTC，低分化甲状腺癌；DHGTC，分化型高级别甲状腺癌
*具有实性生长和PTC核特征的肿瘤被归类为高分化甲状腺癌这张显微照片显示了BRAF样高级别乳头状甲状腺癌中的肿瘤坏死
另一方面，DHGTC表现出与高分化肿瘤相似的生长模式，在绝大多数病例中呈乳头状。乳头状癌的特征性核特征可能贯穿始终，但肿瘤的某些区域可能显示核增大和多形性。确认诊断的特征性组织学特征是坏死和/或过度有丝分裂活性(每10个高倍视野/ ~ 2 mm2中5个有丝分裂，400×) [Cancer 2006; 106:1286-1295]。血管、淋巴、神经和甲状旁腺外侵袭常见。WHO新的分类方案不再支持使用高倍视野，因为这些方案因所用显微镜和目镜而异；WHO鼓励使用mm2（平方毫米，近似于高倍视野的面积，但更利于标准定量）作为标准测量值，无论使用何种显微镜，并且适用于数字化整张载玻片图像【Mod Pathol 2021; 34:1651-1657】。然而，由于该领域的大多数研究都使用了高倍视野测量，因此这些将保留在描述中，直到获得更准确的数据。PDTC和DHGTC的免疫组织化学染色显示，它们对TTF1、PAX8、细胞角蛋白(通常为细胞角蛋白7)和甲状腺球蛋白呈阳性。甲状腺球蛋白呈弱、局灶性，有点状反应性。Ki67增殖指数很高，通常在10-30%的范围内。辅助免疫染色用于排除其他类型的肿瘤，如髓样癌、甲状旁腺癌和甲状腺转移瘤，并可用于确认血管浸润。特别值得关注的是具有有丝分裂活性和肿瘤坏死的侵袭性甲状腺髓样癌;这些肿瘤通常具有实性和小梁生长的特征:降钙素、嗜铬粒蛋白和单克隆CEA的免疫染色可能是区分它们与滤泡细胞来源的低分化肿瘤所必需的。从分子生物学的角度来看，PDTC和DHGTC在BRAF (BRAF V600E)、RAS或(频率低得多的)基因融合(通常为RET或NTRK3)中存在驱动突变。此外，它们还携带侵袭性的二级突变，最常见的是TERT启动子，在某些情况下是PIK3CA和TP53 。低分化甲状腺癌富含RAS突变，这是其严格定义要求不存在乳头状癌核特征的结果。相比之下，绝大多数DHGTC是BRAF V600E驱动的，因为大多数表现出乳头状癌的细胞结构特征。这可能解释了DHGTC患者颈部淋巴结转移的高倾向。在大型研究中，PDTCs(基于都灵方案)的10年总生存率为46% [Mod Pathol 2010; 23:1269-1278]和10年时60%的疾病特异性生存率[Histopa-thology2021]。不符合都灵方案的高级别非间变性滤泡细胞源性癌(即DHGTC)具有近似相似的疾病特异性生存率(10年时为56%)[ Histopa-thology 2021]，但与PDTC相比，高级别乳头状甲状腺癌的无病生存期可能更短。低分化嗜酸细胞甲状腺癌的预后显然与其非嗜酸细胞低分化对应癌相似。罕见形式的高级别非间变性滤泡细胞源性癌被包裹并局限于甲状腺内[Hum Pathol 2010; 41:172-180]。虽然这些肿瘤中有一些是血管侵袭性的，但一旦肿瘤被切除，患者的中位疾病特异性生存期为8至10年[Hum Pathol 2010; 41:172-180]。低分化癌在青少年中是一种罕见的发现。从三家机构中筛选出的一各病例系列六例患者显示，这些肿瘤含有DICER1的体细胞突变；六名患者中有两名还携带种系突变，因此具有DICER1综合征。发现肿瘤导致的死亡率为30%。
内分泌代谢病疾病 @CK医学
内分泌代谢病知识架构 @CK医学 内分泌代谢病分级诊疗 @CK医学 慢性疾病和常见病会有大量的临床研究证据，临床决策应尽量利用有价值、高强度的证据。一个好的指南或者共识，会按照一定的标准汇聚证据，会有多个该领域内的专家共同讨论，这样会极大的避免个人经验中的偏见，得到相对客观的、更有利于患者的诊治方案。结合指南或共识的个人诊治经验可能更有效。对于少见病和罕见病，共识的地位更加突出。这些疾病患者在诊治时会有自发的簇集效应，尤其在目前信息传递和搜索都非常便捷的情况下更是如此。具有特定罕见病诊治经验的专家并不多，并且需要耗费巨大的经历大量搜索文献以指导诊治，因此罕见病相关共识对于临床可遇而不可求的某些场景更为弥足珍贵。PS：想入专业群的内分泌专科医生可以加微信CK-ENDO；仅限内分泌专科医生；加微信请标明身份：XX医院-科室-姓名-职称，否则拒绝加群，入群后也请将群内昵称改为：XX医院-科室-姓名。专业群仅限内分泌专科医生交流学习，暂不对其他科室人员或患者开放。其实能忍受上面如此枯燥的专科内容并且看到这个“PS”的，基本只剩下内分泌的专科医生了 ，但是，如果你是非内分泌专科医生，竟然也对这些内容如此感兴趣以至于看到了这两段PS的内容，甚至还想加群，那就按照PS中的步骤来吧，欢迎你 何为CK医学/CK医学Pro？“CK”即Chen Kang的首字母组合；两个公众号是内分泌专业公众号，是CK个人公众号，所涉及的科普也多数是专业版内容；进一步的信息，可百度搜索“Chen kang 内分泌”
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