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体外二氧化碳清除术(ECCO2R)是体外生命支持(ECLS)的一种形式，主要用于清除急性低氧或急性高二氧化碳呼吸衰竭患者的二氧化碳，以最大限度地减少呼吸性酸中毒，并允许更多的肺保护性呼吸机设置，从而减少呼吸机诱导的肺损伤。尽管缺乏高质量的证据，ECCO2R仍在越来越多地使用，但与该技术相关的并发症仍然是一个令人担忧的问题。这篇综述解释了ECCO2R使用的生理基础，回顾了关于适应症和禁忌症、患者管理和并发症的证据，并阐述了组织和伦理方面的考虑。现在应该使用结构化的国家或国际登记和大型随机试验来仔细评估这项技术的适应症和风险收益比。
关键词：急性呼吸衰竭、体外二氧化碳清除术、机械通气、转归 体外二氧化碳清除术(ECCO2R)是一种体外生命支持(ECLS)，旨在通过体外循环清除二氧化碳，以帮助管理急性呼吸衰竭。到目前为止，支持它广泛使用的科学证据很少，而与该技术相关的并发症仍然令人担忧。 这篇综述解释了ECCO2R使用的生理基础，回顾了适应症、禁忌症、患者管理和并发症的证据；阐述了组织方面的考虑；并强调了进一步研究的必要性。ECLS是一种通过充当人工肺的设备(通常称为膜肺或氧合器)从患者的血液中添加氧气(O2)和去除二氧化碳(CO2)的方法。一份国际共识声明澄清了体外支持的术语如下：ECLS是描述体外气体交换技术的总称。ECLS包括体外膜肺氧合(ECMO)和体外二氧化碳去除术(ECCO2R)，ECMO提供完全的氧合和CO2去除。ECCO2R系统在几个方面不同于传统的ECMO设置。ECCO2R是用于定义ECLS的子集的术语，在该子集中使用较低的体外血流速度(约200-1500 L/min)来清除CO2，因为降低高碳酸血症所需的血流速度远低于在低氧患者中实现足够的氧合所需的血流速度。相比之下，ECMO描述了血流速度足够高(通常>2.5L/min)的ECLS，以提供患者有意义的氧气需求百分比。尽管ECCO2R期间使用的流速不足以使成年人的血液完全充氧，但如果氧气是新鲜气体流动的一个组成部分，则会向血液中添加一些氧气。因此，术语ECCO2R在某些方面是用词不当。虽然在文献中ECCO2R通常是基于流过体外循环的流速来定义的，但这种方法并不完全正确。因此，我们建议根据临床医生的预期用途来定义ECCO2R。例如，如果临床医生应用ECLS的目标是去除二氧化碳，那么无论血流速度如何，技术都是ECCO2R。如果目标是改善氧合，那么这项技术就是ECMO。如果目标是同时处理O2和CO2，那么惯例是使用术语ECMO(尽管ECMO-ECCO2R在理论上可能更准确)，因为提供足够氧气的流速也可以去除大量二氧化碳。由于O2和CO2在其解离曲线形状、气体扩散系数以及最重要的血液载气能力方面的不同，必须通过人工肺提供足够氧气的血液容量与充分清除二氧化碳的血液容量有很大差异。动脉二氧化碳分压(PaCO2)为40毫米汞柱的一升血液中含有约500毫升二氧化碳。因此，理论上，血流量为1 l/min的最高效率ECLS管路可以很容易地消除患者“平均”产生的全部二氧化碳(约250-300毫升/分钟)。这代表了使用ECCO2R的生理基础；通过消除患者产生的部分或全部二氧化碳，必须通过患者的肺部清除较少的二氧化碳。因此，ECCO2R可用于降低通气强度，从而最大限度地减少呼吸机引起的肺损伤，或减少呼吸功，即使在去除的二氧化碳少于产生的全部二氧化碳时也是如此。相反，相同的1L/min的血流速度只能增加约40mL/min的氧气，大大低于代谢性氧耗量约200mL/min，因此将不足以提供全部代谢性氧气需求。最初，使用的是动静脉无泵装置，它利用患者固有的动静脉血压梯度来驱动血液流过透析膜。然而，由于血管并发症(出血、缺血、间隔室综合征、假性动脉瘤)，动静脉ECCO2R技术近年来已从临床应用中消失。目前，ECCO2R装置最常见的特点是使用比ECMO中使用的更小的导管，直径从13到18Fr不等，通常在超声或透视引导下使用Seldinger技术放置在静脉-静脉配置中(图1)。对于一些系统，最好使用插入中心静脉的双腔插管，根据导管的大小，实现大约1L/分钟的血流量。通过ECCO2R设备的血液流动通常由磁滚柱(连续或蠕动)泵或离心式转子驱动，旨在将对血细胞的热量和机械损伤降至最低。膜的表面积通常在0.3至1.8平方米之间(图1)，主要由聚4-甲基-1-戊烯(PMP)组成。送气量为140~250毫升，血流量为0.2~1.5升/分。当血流量<500毫升/分钟时，通过该装置排出的二氧化碳约为患者二氧化碳产生量(VCO2)的20%-40%，这取决于膜肺的大小和性质、二氧化碳在膜上扩散的PaCO2梯度以及患者的VCO2。Zanella和他的同事开发了一种创新的方法，可以在任何固定血流量下增加二氧化碳的消除。使用这种称为“呼吸电透析”的技术，使用电透析细胞对血液进行局部酸化，碳酸氢盐与氯化物交换，导致血液进入膜肺之前PCO2增加，几乎使CO2提取加倍。其他技术，如在膜中添加碳酸氢酶或通过离子交换树脂对体外血液进行区域酸化，作为血液通过膜肺时提取更多二氧化碳的方法也得到了探索。ECCO2R可以集成到标准的连续性肾脏替代治疗(CRRT)管路(ECCO2R-CRRT)中，在合并急性肾脏损伤的情况下提供二氧化碳清除和血液滤过/透析(图1)。去除二氧化碳后的血液(也加入了一些氧气)被返回到右心脏，进行全身分布。 图1. ECCO2R设备和ECCO2R使用注意事项
使用ECCO2R降低急性低氧性呼吸衰竭患者的机械通气强度和相关的呼吸机诱导的肺损伤的概念并不新鲜。降低潮气量(Vt)、驱动压力(即吸气末平台压减去呼气末正压：ΔP)和呼吸频率(RR)可以降低机械功率(PowerRS，即机械呼吸机传递到肺部的能量)。这种减少肺容量和压力的策略可以减少呼吸机引起的肺损伤，并可能提高存活率。25年前对急性呼吸窘迫综合征(ARDS)患者进行了一项最初的小型(n=40)随机临床试验，研究ECCO2R。虽然死亡率在不同组之间没有显著差异，但接受ECCO2R的患者死亡率在数字上更高，限制了多年来对其使用的热情。这些最初的报告使用了改进的ECMO技术，而不是专用的ECCO2R设备，并遇到了技术困难。多年来，用于提供ECMO的设备取得了重大技术进步。此外，使用这种改进的设备，已经有新的数据支持使用ECMO治疗严重的ARDS。这促使了ECCO2R设备的改进，并增加了人们对ECCO2R在急性低氧性呼吸衰竭中的作用的兴趣，特别是在限制损伤性通气方面，即使在接受常规肺保护性通气的患者中也可能发生这种情况。事实上，容量和压力限制呼吸的安全阈值仍然不确定，数据表明，进一步将容量和压力降低到被认为是常规肺保护性呼吸的水平以下可能与更好的结果相关。在ARDS患者中(表1)，ECCO2R有助于使用较低的潮气量[约3-4ml/kg理想体重(PBW)]来减少肺部炎症，这表明这种方法可以减少呼吸机诱导的肺损伤。一项对急性呼吸衰竭患者ECCO2R的系统回顾得出结论，ECCO2R促进了小潮气量呼吸机的使用；然而，缺乏高质量的数据来证明对临床结果的影响。此外，各种研究的并发症发生率也有很大差异。Xtraent研究的一项特别分析发现，在低氧血症程度较高的患者(PaO2/FiO2≤150毫米汞柱)中，ECCO2R与60天内更多的无呼吸机天数有关。这项超新星试点试验研究了三种不同的ECCO2R系统治疗ARDS患者(n=95)的可行性和安全性。使用ECCO2R可以将潮气量从大约6ml/kg PBW减少到4ml/kg，ΔP从13 cmH2O减少到9 cmH2O，而PaCO2变化很小。总体而言，严重的不良事件很少发生。
最近在英国(UK)完成的REST试验是一项多中心临床试验，招募了412名因急性低氧性呼吸衰竭(PaO2/FiO2<150 mmHg)而接受机械通气的成年患者。患者被随机分为两组，一组接受ECCO2R辅助的低于标准潮气量的呼吸机，另一组接受常规的小潮气量呼吸机。由于无效性和不可行性，试验提前停止。与标准治疗组相比，ECCO2R组90天死亡率没有差异(分别为41.5%和39.5%；p=0.68)。ECCO2R组无呼吸机天数显著减少。ECCO2R组报告的严重不良事件更常见，大多数与出血并发症有关，包括颅内出血。REST试验存在许多局限性。在随机分组中，只有60%的患者出现呼吸窘迫综合征，50%的患者ΔP<15 mmHg，尽管有明显的低氧血症(中位数PaO2/FiO2,118mmHg)，但呼气末正压(PEEP，10cmH2O)低于其他类似患者的急性呼吸窘迫综合征试验，只有11%的患者接受了治疗。随机化后第2天，Vt(6.3~4.5mL/kg)和ΔP(15~12cmH2O)较基线有轻微下降，而呼吸频率(从24次/分钟增加到27次/分钟)和PaCO2(从54次/分钟增加到61次)有所增加。这些数据表明，这项研究中使用的设备可能没有提供足够的二氧化碳清除，在控制呼吸性酸中毒的同时达到超保护性通气。还应该指出的是，在研究开始之前，大多数网站都是无效的干预。根据这些数据，不建议在这一人群中使用这种低流量ECCO2R技术来促进小潮气量通气。未来ECCO2R治疗急性低氧性呼吸衰竭的试验应该考虑提供更高的二氧化碳清除量的设备，允许在充分控制呼吸性酸中毒的情况下更大程度地降低机械通气的强度，并应该利用其他临床和生理特征来丰富研究人群，尽管这种方法仍未得到证实。在急性高碳酸血症呼吸衰竭患者中(表2)，当需要插管或需要长时间有创呼吸机时，预后恶化。在这种情况下，ECCO2R可用于防止插管(表2)。在一项多中心、回顾性、病例对照研究中，42名急性高碳酸血症呼吸衰竭患者接受了无创呼吸机(NIV)治疗无效，其中90%接受ECCO2R无泵动静脉技术的患者不需要插管。与匹配的对照组相比，ECCO2R组的住院时间有缩短的趋势(p=0.056)，而短期和长期存活率相似。在一项前瞻性研究中，25名对NIV无效的急性高碳酸血症呼吸衰竭患者接受了静脉-静脉ECCO2R系统的治疗。ECCO2R组有56%的患者避免了气管插管，平均体外血流量为1.3L/min。然而，36%的患者出现了严重的出血并发症。与匹配的历史对照相比，住院时间或死亡率没有显著差异。Del Sorbo等人在一系列有NIV衰竭风险的慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者中报道了类似的结果。
另外，ECCO2R可用于促进或加速需要紧急机械通气的患者的脱机(表2)。在一项研究中，5名COPD加重伴无代偿性高碳酸血症需要有创机械通气(IMV)的受试者参加了一项使用ECCO2R的前瞻性、可行性试验。所有患者均在ECCO2R开始后24小时内拔管，所有患者均能在ECCO2R支持期间进行积极的物理康复。所有这些患者都活了下来，直到出院。Burki等人研究了11名接受有创呼吸机治疗的高碳酸血症COPD患者，这些患者脱机失败，随后接受了ECCO2R治疗。3名患者脱机，1名患者因插管后腹膜后出血死亡。总体而言，这些结果表明，ECCO2R可能是一种有希望的治疗急性高碳酸血症呼吸衰竭的方法，无论是在避免插管还是在脱机方面都是如此。然而，随机试验仍有待进一步阐明其相对益处和风险。在严重急性哮喘患者中，当动态高通气或危及生命的呼吸性酸中毒持续存在时，尽管进行了最佳的医疗和呼吸机管理，ECCO2R可以通过最小化动态高通气和内在PEEP而受益。在最近一项对26名持续机械通气的哮喘持续状态和难治性高碳酸血症患者的回顾性研究中，76%的患者在接受ECCO2R的同时拔管，所有患者(100%)都存活到出院。ECCO2R也可用于因终末期高二氧化碳肺疾病或肺纤维化而等待肺移植的患者。它可以纠正呼吸性酸中毒，并允许自主呼吸，使这些患者在桥接过程中保持清醒和活动。支持在这些患者以及终末期囊性纤维化患者中使用它的数据非常令人鼓舞，1年存活率达到80%，但仅限于病例和小患者队列或较大队列的子集。据报道，ECCO2R(AV)用于5例脑损伤合并呼吸衰竭的患者，目的是降低PaCO2和伴随的颅内压升高，其中4例患者效果良好。如果患者符合ECMO的适应症，但抗凝存在禁忌，或者存在主要的合并症和/或预计存活<1年，通常认为不适合ECCO2R策略(表3)。值得注意的是，在患有终末期肺纤维化的患者中，不适合肺移植是绝对的禁忌症。
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普通肝素是ECCO2R期间的一线抗凝剂，最初静脉推注(40-80IU/kg PBW)，但已完全抗凝的患者除外。专家建议用活化的部分凝血活酶时间(APTT)和/或抗Xa活性监测抗凝，治疗目标分别为对照组的1.5-2.0倍和0.3-0.5IU/毫升。值得注意的是，尽管在ECLS患者中证实的肝素引起的血小板减少的病例很少，静脉注射阿加曲班是这种情况下推荐的一线抗凝药物。在ECCO2R下对呼吸衰竭患者的整体管理不应与非ECCO2R患者不同，并遵循最新指南。具体地说，对于ARDS患者，应根据需要继续进行俯卧位。有人提议较高的PEEP水平，以维持恒定的平均气道压，并减少因降低机械通气强度而可能导致的肺不张、分流和低氧血症。尽管ECCO2R通常被认为比ECMO侵袭性小，因此应该与较低的并发症发生率相关(图2)，但越来越多的证据表明，这可能是不正确的。具体地说，ECCO2R患者的溶血、出血和血栓并发症的发生率往往高于ECMO患者。ECCO2R并发症的增加有几个可能的机制，很大程度上是因为这些系统被优化为在相对较高的血流速度(>~4L/min)下用作ECMO。例如，当大多数ECCO2R系统中使用的离心式血泵在低流量(<1L/分钟)下使用时，泵的水力效率可能会降低，从而导致血液停滞和再循环增加，这可能会导致溶血增加。较低的血流量也可能导致血流分布不均匀，洗脱不充分，通过大膜肺的血液停滞，导致早期血栓形成，这经常促使使用更高剂量的抗凝。事实上，除了与ECLS相关的凝血障碍(获得性血管性血友病综合征、血小板减少和凝血因子消耗)的发生外，为防止当前ECCO2R装置早期凝血而推荐的较高抗凝水平(与ECMO相比)会使患者面临严重出血并发症的显著风险。出血事件的发生率可能与ECCO2R的持续时间有关，在ECLAIR的研究中，大多数事件通常发生在ECCO2R后5天。
 图2. 接受ECCO2R治疗的患者不良事件
在REST试验中，ECCO2R组有62名患者(31%)发生严重不良事件，而对照组有18名患者(9%)发生严重不良事件。ECCO2R组发生出血(不包括颅内出血)17例(8.4%)，对照组发生出血9例(4.5%)，对照组分别为3例(1.4%)和0%。此外，ECCO2R组发生了三次颅内出血事件，但现场调查人员未将其归类为严重不良事件(SAEs)。在SUPERNOVA研究中，14%的患者报告了出血事件，95名接受治疗的患者中只有一人发生了颅内出血。与使用两个二氧化碳含量较高的ECCO2R装置治疗的62名ARDS患者相比，使用较低二氧化碳提取装置的33名ARDS患者的出血率较高(21%对6%)。然而，并发症发生率与特定装置的相关性很难确定，因为装置之间没有随机比较试验数据。由于静脉-静脉ECCO2R(VV-ECCO2R)与静脉-静脉ECMO(VV-ECMO)相比，血流速度通常较低，且膜表面积较小，因此导管或膜血栓形成的风险更大。在ECCO2R允许的超保护性通气中断的情况下，膜凝结可降低膜CO2清除率，增加跨膜压，并导致更频繁的膜改变和装置的提前撤机。根据所使用的技术，这种不良事件的发生率可能会有很大差异。例如，尽管在SUPERNOVA研究中有类似的抗凝方案，但与低二氧化碳去除装置相比，具有更高二氧化碳去除和更高血流速度(800-1000毫升/分钟)(14%)的装置的膜凝血发生率显著降低。此外，Schmidt等人的研究显示，Prismarung设备(Baxter®)的凝血发生率为50%，该设备通过传统的透析导管提供二氧化碳清除功能，并且血液流速较低(即425毫升/分钟)。尽管采用了高抗凝方案，PTT比率为1.8和230IU/kg/h，但这种现象仍然发生，导致50%的患者在仅治疗20小时后ECCO2R提前停用。为了减少ECLS患者出血和血栓事件的发生，可能需要更好的抗凝监测方法，最重要的是需要更少或只需要局部抗凝的新装置。然而，常用于控制抗凝的实验室监测试验与观察到的ECLS患者的出血和凝血之间缺乏联系的报道很多，而且还没有确定最佳的实践方法。除了经典的凝血参数外，内皮损伤和功能障碍的标志物还值得进一步探讨，以预测出血和血栓形成以及抗凝水平的调整。此外，值得注意的是，尽管一些回顾性数据表明，在急性呼吸窘迫综合征的机械通气过程中，较低的ΔP和PowerRS与较低的死亡率相关，但我们仍然缺乏强有力的科学证据来证明，针对这些参数的降低而应用超保护性机械通气可以改善患者的预后。事实上，超保护性通气有很多种可能会自相矛盾地恶化结果的机制。首先，降低机械通气强度可能与较低的气道压力、肺关闭、肺不张和肺不张创伤有关，从而导致低氧血症的恶化。低氧血症也可能恶化，因为当应用ECCO2R时，呼吸商下降，导致相同FiO2的肺泡PaO2降低。在REST试验中，ECCO2R组治疗前3天PaO2/FiO2中位数下降，而对照组PaO2/FiO2中位数上升，ECCO2R患者需要ECMO的次数增加，但组间差异无统计学意义。其次，俯卧位通气在ECCO2R患者中的使用频率可能较低(例如，在REST试验的第一天，俯卧位的使用率为5%，而REST试验的第一天为14%)。在俯卧位降低VILI的程度上，较少使用这种方法可能会导致更差的结果。最后，以较低的呼吸频率为目标也可能需要更深的镇静，有时还需要肌松，这可能与REST试验中报告的长时间机械通气有关。其他与ECCO2R相关的并发症包括溶血，在SUPERNOVA研究中报告了12%的患者，在REST试验的干预组中报告了1.5%的患者。每日检测血红蛋白和乳酸脱氢酶有助于及早发现溶血，避免进展为急性肾损伤。虽然罕见，但已有局部感染性并发症的报道。例如，在SUPERNOVA研究中，它们只发生在两名患者身上。最后，严重的动脉并发症，如肢体缺血、间隔室综合征或股动脉假性动脉瘤，在停止无泵动静脉ECCO2R后显著减少。然而，也有与血管通路相关的严重并发症的报道，如髂静脉穿孔、腹膜后出血或插管时的气胸。由于没有确凿的临床证据，并存在相对较高的相关并发症发生率，这项技术只能在试验或登记的情况下实施，并在具有促使使用ECCO2R的潜在疾病救治经验的中心实施。虽然低流量滚轴泵驱动的ECCO2R设备(低流量系统)的管理应该类似于持续的肾脏替代疗法，但基于ECMO平台的ECCO2R设备可能需要额外的经验和特殊的培训计划，专用ECCO2R设备也是如此。继续教育，包括对每个工作人员的模拟培训，将是确保ECCO2R计划的质量、效率和可持续性的关键。
质量指标需要遵循医疗保健的三个领域：结构、过程和结果，并对临床结果和相关不良事件进行反复审计和审查。关于CRRT的研究数据显示，高达30%的患者没有接受最低标准的治疗，而且通常不存在解决CRRT治疗质量的具体计划。还应仔细评估该技术的成本和效益。在ECMO领域，据报道，美国和非美国研究之间的研究成本差异很大。在美国和非美国的研究之间进行了对比。在COPD患者中，使用不再使用动静脉ECCO2R的患者的回顾分析数据，德国作者发现这种治疗具有成本效益，ECCO2R组的重症监护病房(ICU)住院时间(11.0天比35.0天)、住院时间(17.5天比51.5天)和费用显著降低。一个基于LUNG SAFE研究数据的理论模型和基于9个随机ARDS试验的3000多名患者的分析得出的与降低驱动压相关的假定生存好处，证明了在ARDS患者使用ECCO2R实现超保护性肺通气的情况下，增量成本-效应比(ICER)低于50,000欧元的阈值。然而，REST试验的最新结果清楚地质疑ECCO2R的这种成本效益比率的有效性，突显了设计良好的临床和成本效益研究的必要性。ECCO2R有可能改变我们治疗急性高碳酸血症和急性低氧性呼吸衰竭的方法。然而，ECCO2R要在临床实践中获得动力，需要严格的临床试验，由机械性研究提供信息，具有有意义的、以患者为中心的结果。该领域将很好地围绕能够促进高质量研究的网络和医学会合作组织研究，并定义研究议程以及核心数据集和核心结果集，以指导未来研究的设计。
目前的重点是使用ECCO2R治疗ARDS和COPD的急性加重。然而，还有其他潜在的适应症，如哮喘的严重急性加重和桥接肺移植，尽管在这些环境下进行试验以获得高度科学证据可能具有极大的挑战性。关于ARDS，REST试验的结果应该会让我们犹豫。然而，REST试验回答了在特定试验条件下使用单一设备的特定问题，因此并不否认ECCO2R以某种其他形式对ARDS患者有益的可能性。有趣的是，SUPERNOVA试验的一项后续研究评估了ECCO2R对Vt、ΔP、PowerRS影响的变异性和决定因素，目的是确定是否可以识别高反应性患者，以便在ECCO2R试验设计中进行预测性丰富。使用ECCO2R时，Vt、ΔP和PowerRS的最大降幅出现在基线肺泡死亡空间分数较高或呼吸系统顺应性较低的患者，以及使用较高的二氧化碳抽取设备时。将入选对象限制在ΔP预期下降幅度较大的患者可能确实会提高ΔP的平均降幅，增加预期死亡率收益，并减少未来ECCO2R试验的样本量和筛查大小要求。至于COPD，有几个正在进行或计划中的随机临床试验(RCT)研究ECCO2R替代或补充有创机械通气治疗COPD急性加重期。虽然早期的研究显示出了希望，但肯定需要随机对照试验来判断潜在利益和已知风险之间的平衡。在一个依赖技术的领域，ECCO2R在临床环境中的风险收益比将始终取决于在给定研究或临床场景中使用的设备的能力和不良反应。随着ECCO2R技术的快速发展，提供ECCO2R的性质和风险收益比是一个不断变化的目标，这将使人们很难提供关于ECCO2R对任何给定适应症的疗效的确切答案，因为随着时间的推移，这些答案可能会被使用较新技术进行的试验所取代。此外，技术的进步可能使ECCO2R从基于ICU的与机械通风竞争的策略过渡到完全人工肺，其应用可能是变革性的。最后，关键是要超越死亡率作为一种结果，将随机对照试验作为一种方法。我们将需要生理数据、生活质量和长期结果数据，这些数据可能以倾向匹配、适应性试验设计、登记随机试验和其他可能最好地告知手头临床问题的方法来提供。ECCO2R已越来越多地用于呼吸衰竭患者，尽管缺乏高质量的证据，而且最近一项针对急性低氧性呼吸衰竭患者的随机试验结果为阴性。现在应该使用结构化的国家或国际登记和未来的大型随机临床试验来仔细评估这项技术的适应症和风险收益比。国际ECMO网络(ECMONet)等组织可以就此类研究的设计和协调提供指导。
https:///10.1007/s00134-022-06796-w
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