常用溶栓药物浅析

溶栓治疗是通过溶解动脉或静脉血管中的新鲜血栓使血管再通，从而部分或完全恢复组织和器官的血流灌注，最大程度减轻组织和器官的损伤，达到减轻患者症状并改善患者预后的目的。

相比经皮冠脉介入治疗(PCI)，溶栓治疗具有快速、简便、经济、易操作的特点，仍是目前急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)再灌注治疗的重要手段之一。

根据溶栓药物是否可选择性作用于纤维蛋白(原)而分为非特异性纤溶酶原激活剂和特异性纤溶酶原激活剂两大类。

纤维蛋白是血栓的主要成分之一，溶栓药物能够直接或间接激活纤维蛋白溶解酶原变成纤维蛋白溶解酶(纤溶酶)，纤溶酶能够降解纤维蛋白(原)，促进血栓的裂解并达到开通血管的目的。

根据发现时间的先后和药物的特点，可将溶栓制剂分为三代

第一代溶栓药物

1．尿激酶(urokinase，UK)

目前临床上所使用的UK是由人肾细胞合成并可从尿液中提取的一种蛋白水解酶，现多采用基因工程技术合成，是非特异性纤溶酶原激活剂。

可出现全身性纤溶激活状态，增加出血风险。UK无抗原性和过敏反应，价格低廉，但其血管开通率较低，临床应用有一定局限性。

2．链激酶(streptokinase，SK)

从B型溶血链球菌培养液中提取的一种非蛋白酶的外源性纤溶酶原激活剂，是非特异性纤溶酶原激活剂。

可出现全身性纤溶激活状态，增加出血风险。链激酶具有一定抗原性，部分患者输注时可出现过敏反应。

第二代溶栓药物

1．组织型纤溶酶原激活剂(tissue type plasminogen activator，t-PA)

t-PA最初是从人黑色素瘤细胞培养液中提取的，生理情况下，t-PA具较弱的纤溶酶原激活作用，与纤维蛋白结合后可致构形改变，t-PA有相对纤维蛋白特异性，溶栓的同时不会引起全身纤溶激活状态。

目前临床上应用的阿替普酶(recombinant human tissue plasminogen activator for injection，rt-PA)是用基因工程技术制备的重组t-PA，对纤维蛋白具有特异性亲和力，可选择性地激活血凝块中的纤溶酶原，是特异性纤溶酶原激活剂。

阿替普酶无抗原性，但由于半衰期短，需要持续静脉给药。

2．单链尿激酶型纤溶酶原激活剂(single chain urokinase type plasminogen activator，scu-PA)

亦称前尿激酶或尿激酶原。可由人尿或肾胚细胞培养液中提取，也可采用基因工程技术制备，尿激酶原诱导的溶栓具有相对血栓专一性，scu-PA无抗原性，过敏反应少见。

第三代溶栓药物

1．替奈普酶(tenecteplase，TNK-tPA)

是t-PA的突变体，临床上可单次静脉推注给药。TNK-tPA对纤维蛋白特异性较t-PA强，对血凝块有较大的亲和力，拮抗纤溶酶原激活抑剂．它的溶栓能力也较t-PA强。

2．瑞替普酶(reteplase，r-PA)

目前国内临床应用的瑞替普酶通用名为重组人组织型纤溶酶原激酶衍生物或注射用瑞替普酶，是特异性纤溶酶原激活剂，血管开通率高，临床应用比较方便。

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常见的溶栓药物

溶栓药物是一组通过对纤溶酶原转变为纤溶酶、激活纤溶、将已经形成的血栓溶解的药物。目前用于临床而有效的有一下5种：

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链激酶（SK）

本品是一种从C组溶血性链球菌产生的蛋白激酶提纯的制剂，现已可用基因工程制备。其作用是与纤溶酶原结合成复合物，裂解其560精氨酸及561缬氨酸肽链，形成纤溶酶而激活纤溶。使用方法有以下3种：

（1）首剂一次注射，继以维持量。一般先导量为SK50万U，溶于100ml生理盐水中，静脉滴注15-30分钟，继而每小时10万U，静脉滴注，疗程3-5天。用药前30分钟肌肉注射盐酸异丙嗪25mg或其他抗组胺药和地塞米松5mg，也可用氢化可的松预防过敏反应。

（2）大剂量SK 75万U~150万U，静脉滴注30~90分钟。不用维持量，连续使用5天。

（3）超大剂量SK，每小时150万U，共6小时。据文献报道：在治疗278例动脉栓塞性闭塞中，动脉再通率为62.3%，股动脉再通率为50.8%。治疗急性深静脉血栓形成的再通率为43.5%。

SK的最大缺点是除对人体有抗原性外，它对纤维蛋白无特异结合作用，可引起全身性的纤溶酶激活，易导致血浆纤维蛋白原下降，引起出血。

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酰基纤溶酶原链激酶活化剂复合物（APSAC）

现常用的复合物制剂是酰基纤溶酶原链激酶活化剂复合物（APSAC），酰基化的部位是在链激酶的丝氨酸酶区。APSAC不具活性，但注入血液后，在血栓的纤维蛋白上，酰基被水解，丝氨酸蛋白酶区暴露，激活纤溶酶原。APSAC优于SK，因SK血浆半衰期只有15~30分钟，APSAC延长至60分钟，APSAC对纤维蛋白有亲和力，故溶解血块纤维蛋白的作用较强。剂量与用法为APSAC 30U一次，静脉注射2~5分钟。

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尿激酶（UK）

临床上所用的尿激酶是从尿中提取，UK制品中含有高分子量UK（相对分子质量54000）及低分子量UK（相对分子量33000），后者能激活全身性纤溶的作用，容易引起出血。故质量高的UK制剂中高分子量的UK含量应在90%以上。UK的剂量无统一标准。一般首剂用4000U/kg，10分钟内注射完毕，以后每小时4000U/kg，静脉滴注。有人认为，UK的剂量至少应达34万U才能使血浆凝块溶解，时间短于3小时。有人主张于15~20分钟内注射200万U，甚至300万U或静脉滴注90分钟。有人用UK4000~6000/分钟，动脉滴注的方法治疗急性心肌梗死，总量为25万U~50万U。有人采用较小剂量治疗脑血管血栓形成，每天6万U，疗程14天，有效率为59.3%。作者用UK治疗深静脉血栓形成，剂量开始每天12万U，用3天，以后减半，14天为一疗程，静脉在再通率达62.8%。UK虽有很强的溶栓作用，但也可以起全身纤溶系统的激活，而造成出血。

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组织型纤溶酶原活化剂（t-PA）

以往本品是从黑色素细胞瘤培养液中提取，产量很低。现已用基因工程大量制备，t-PA的优点是对纤维蛋白血栓有特异性的选择性溶栓作用，而全身性溶栓作用小，不会引起高纤维溶酶血症。现临床上用的t-PA是重组单链t-PA，总量80~100mg，其中10%静脉一次注射，其余从静脉滴注30~60分钟。有人主张用较小剂量，0.5~0.7mg/kg，加生理盐水静脉滴注30~120分钟，疗程为3~5天，曾有文献报道，第一天用t-PA4ug/kg，滴注2~4小时，第4、22、34天用维持量1ug/(kg*h)。还有文献报道，深静脉血栓形成患者中，56%在35小时内血栓缩小49%。

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单链尿激酶（pro-UK）

单链尿激酶是单链u-PA，又称的、尿激酶前体，是一种单链糖蛋白。现已运用重组技术制备。它的优点是有选择性溶栓作用，但不与纤维蛋白结合，全身性纤溶系统的激活作用小，半衰期只有5分钟。它溶解纤维蛋白的作用大大地强于对纤维蛋白原的溶解，其机制尚不清楚，一般用量为成人10mg，一次注射，以后30mg静脉滴注60分钟。

溶栓药物的不良反应和处理

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过敏反应

主要发生在SK和APSAC的应用，表现为发热、寒战、头痛、出汗、腰背酸痛、不适感、恶心等，还可有一过性血压下降。处理可肌肉注射盐酸异丙嗪25mg，静脉注射氢化可的松100~200mg，或者肌肉注射地塞米松5mg.

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出血

这是溶栓药物在血浆中纤溶过强，引起纤维蛋白原及其他凝血因子降低所致的主要不良反应。临床表现为单纯局部渗血、皮下片状出血，甚至颅内出血。处理方法首先应立即停药，严重者可用纤溶抑制剂，如氨甲苯酸（抗血溶芳酸，PAMBS）200~300mg，或者氨甲环酸（止血环酸，AMCA）250~500mg，静脉注射。若血浆纤维蛋白原低于1g/L，而出血严重，则可静脉注射纤维蛋白原1~1.5g或输血浆。

溶栓药物的禁忌证

在以下情况，不宜或禁用溶栓剂：

①胃肠道或泌尿道出血史者，如溃疡病、食道静脉曲张破裂、溃疡性结肠炎。

②颅内病变、创伤、肿瘤、血管病变。

③外科手术后7~10天以内。

④骨折。

⑤大面积皮肤移植、烧伤未愈合者。

⑥心肺复苏时。

⑦妊娠期。

⑧感染性血栓形成、细菌性心内膜炎。

⑨新近形成的结核空洞。

⑩高龄者慎用，70岁以上一般勿用。