 仅代表个人观点，不代表任何组织与单位 曾风靡一时的冰桶挑战 不知道大家还记不记得冰桶挑战？曾经有一段时间几乎是天天有名人往自己身上泼冰水，比如：
2014年，冰桶挑战风靡全球。（主要）目的不是自虐，而是让人们关注一种极为罕见的疾病，被称为渐冻症的肌萎缩性脊髓侧索硬化症，英文简写ALS。 ALS是排在阿尔兹海默与帕金森之后，第三常见的神经退行性疾病，也是成人中最常见的运动神经元疾病。别看排名靠前，病人总数和阿尔兹海默比起来就要少得多，每年ALS新发病例大概是每十万人1.9例，任何时刻人群中有ALS的比例大概是十万人中4.5人。也正因为患者人数少很多，ALS远不如阿尔兹海默那样广受关注。之所以会有冰桶挑战也是希望能引起注意，促进ALS相关的研究。 在冰桶挑战前大部分人可能压根就没听说过ALS，但这种疾病却极为残酷。由于运动神经元功能逐渐丧失，患者也会逐渐失去对肌肉的控制。而无论是行走、说话还是吃东西，我们都离不开运动神经元对肌肉的精密控制。这也意味着ALS患者会逐渐失去运动能力，语言能力，咀嚼进食的能力，最终还会丧失自主呼吸的能力。“渐冻”可以说是非常形象的描述，冰桶挑战寓意也是让普通人“体验”ALS的残酷。 著名的理论物理学家霍金就患有ALS。霍金在确诊后存活超过50年，这真是极为罕见的特例——他21岁确诊时医生给的估计是还能再活两年。该估计才是ALS患者面对的普遍情况，从发病到死亡的中位时间差不多是39个月，只有4%的患者生存超过10年。 冰桶挑战引发的巨大改变 ALS是极为残酷的疾病，可无论是基础研究还是药物研发，受到的关注远远不如阿尔兹海默与帕金森症。在2014年前，FDA仅仅批准过一个治疗ALS的药物，riluzole，能稍稍延长患者生命——2-3个月。 2014年的冰桶挑战彻底改变了这一切。2014年9月，还没有改名叫Meta的Facebook提供了一个数据：1700万个冰桶挑战视频上传到了脸书——是的，那个还没有短视频的年代，人们会把视频上传到脸书或youtube。而脸书上的这些冰桶挑战视频被超过4.4亿人观看超过100亿次。考虑到2014年全球人口仅72亿，还有13亿人的网络不能访问脸书，这些数据可以说是极为惊人。 冰桶挑战不是往身上泼冰水就完了，也鼓励参与者捐款给ALS相关的慈善组织。整个冰桶挑战大概筹集了2.2亿美元，仅ALS association就获得了1.15亿美元。 善款中很大一部分都用于资助ALS相关研究。在2014-2018年间，ALS association确定了九千万美元的研究资助，让每年的研究经费支持提高了近两倍。支持的研究至今已发现5个基因与ALS相关。 而在2016年，ALS association写了一张220万美元的支票，交给了一家名为Amylyx的公司。这家不起眼的小公司（当时只有三名全职员工）由两个刚从布朗大学毕业的本科生创立——公司研发的药物也来自他们大学时的研究课题。Amylyx有一个代号为AMX0035的在研药物，这个药包括了两个成分，分别针对线粒体的功能危机与蛋白质的折叠异常。Amylyx认为这二者都与ALS中神经元细胞的死亡有关，双管齐下能为患者带来帮助。 2020年公布的一项二期临床试验中，AMX0035用药组与安慰剂组比，在身体机能评分ALSFRS-R的恶化程度上有显著优势。试验结束后的跟踪分析还显示最初用药的患者比最初使用安慰剂的患者生存时间更久。正是凭着这项二期临床试验的结果，AMX0035申请上市。 2022年6月，加拿大率先有条件批准了AMX0035。9月29日，美国FDA也批准了AMX0035。这个现在叫Relyvrio的药物，成了第三个获得FDA批准的ALS药物，也是2014年风靡全球的冰桶挑战资助出来第一个药物。 现实不是童话 以上我们描述了一个近乎童话般美好的励志故事。通过社交网络，公众开始关注一个长期被忽视的绝症，筹集大量善款用于相关研究，不到十年，一款获得过善款支持的新药得以上市，给众多身处绝望的患者带来希望。 但现实不是童话，AMX0035的获批上市之路充满了争议。 支持AMX0035上市的是二期临床试验，试验主要终点ALSFRS-R被认为是ALS药物研发的金标准。这是一种问卷的身体机能评分，0到48分，分数越高代表身体机能受ALS的影响程度越小。可ALSFRS-R不是完美无缺——对于恶化非常快或非常慢的患者很难准确跟踪。除了疾病进展速度会让ALSFRS-R难以应对，该评分系统面对症状极少或者已经极为严重的病人，也不能良好评估他们的恶化程度。甚至连ALSFRS-R的创造者都认为该评分系统亟需改进。 而在试验里AMX0035展示出来的疗效如何呢？在24周的跟踪里，安慰剂组平均每个月分数下降1.66分，用药组下降1.24分。用药组仍然在恶化，分数差异也只是每个月0.42分。即便不考虑ALSFRS-R的缺陷，这个差异也很小。所有二级终点都没有达到显著差异，更让药物效果到底有多好成疑。 在试验揭盲显示达到ALSFRS-R终点后，安慰剂组也开始用AMX0035。此后跟踪显示最初用药的人比这些后用药的人活得更久。但这部分的数据分析方法也极有争议，结论未必可靠。 二期试验在2020年9月出结果后Amylyx认为可以支持AMX0035上市。可在2021年4月FDA却认为该试验设计与执行都存在问题，需要等招募人数更多的三期试验结束才能接受申请。但这对于ALS患者以及ALS association等组织来说难以接受。AMX0035三期临床试验预计2024年才出结果，让中位生存时间只有39月的患者们多等近两年时间，无疑是残忍的。在不少患者与患者支持组织看来，AMX0035的批准日期应该是2020年9月二期试验结果出来的时候。 ALS association也开始大规模征集签名上书，要求FDA尽快批准AMX0035。或许是强大的舆论压力，FDA在2021年9月改口，允许AMX0035以二期试验结果申请上市，但还是安排在预计做决定的2022年6月前举行专家咨询会。 2022年3月的专家咨询会上FDA方面的技术人员对AMX0035的试验可靠性提出了强烈质疑。而且会议要求专家们投票的问题是：二期临床试验是否建立了AMX0035的有效性。这是一个非常高的标准，别说AMX0035在试验里的表现不算多出彩，考虑到二期试验在人数方面的限制，要求明确有效性本身难度就非常大。更何况FDA同时还对整个试验的规范程度都提出了诸多质疑。最终专家组以6比4的票数，认为二期临床试验不足以确立AMX0035的有效性。 可这一投票结果并没有让AMX0035的申请告一段落。ALS的患者支持组织继续向FDA施压——它们的愤怒不难理解，AMX0035的数据或许是有问题，但FDA对AMX0035的评估极不友好，这与不久前审核阿尔兹海默新药aducanumab时的客气态度是天壤之别。都是神经退行性疾病，都没有有效药物，审核aducanumab时FDA几乎是手把手帮着药企做分析，证明药物有效。到了AMX0035，试验都做出显著差异了，FDA反倒各种挑刺。这种近乎双标的行为，无疑刺激了长期被忽视的ALS患者，认为药品监管机构是故意无视自己的困境。 一方面是ALS患者们的不断施压，另一方面Amylyx也对已有数据做各种新的分析。在这些因素影响下，FDA在9月7日决定为AMX0035再开一次专家咨询会。这一决定可以说是极为罕见，甚至是史无前例。因为不到半年时间，AMX0035并没有新的数据，几乎有上次开会结果我后悔了，那就再开一次，开到结果我满意为止的意味。 实际上在9月初的会议里，FDA技术人员对AMX0035有效性的批评一点都没有减少，仍然认为二期临床试验问题多多，Amylyx的新分析也是老调重弹，毫无意义。可FDA这次对AMX0035上市的态度有了巨大转变，询问的不再是AMX0035有没有证明有效性，而是考虑到ALS药物方面的欠缺性，是否符合上市标准。此外，还特别提到三期临床试验在2024年能出结果，到时可以澄清AMX0035的效果到底如何。更令人意外的是，在FDA官员的询问下，Amylyx的创始人当场表态，如果三期临床试验没有证实AMX0035的有效性，将主动下架。 最终专家组以7比2的票数支持AMX0035上市。这才有了9月29日，FDA正式批准AMX0035，也就是Relyvrio。 这个真实的AMX0035上市故事或许没有童话那么美好，但却才是真实的人间烟火味。有模棱两可甚至乏善可陈的试验结果，有充满热情可也未免偏执的病人支持组织，有进退两难的决策困境，有难以定夺不得不多次反复的标准建立。 AMX0035的有效性或许要到2024年三期临床试验完成才能确认。而在病人组织压力下药品监管机构反复重审同一药物并不断更改上市标准，这一现象的出现，会产生什么长期后果，更是未知。 但今天仍然值得去纪念这样一件事：2014年风靡全球的冰桶挑战，为一个罕见的致命疾病筹措了两亿美元，其支持的第一个药物获得FDA批准，为身处绝望的ALS患者带来了希望。而这还只是一个开始，AMX0035身后还有无数或直接或间接获得当年冰桶挑战支持的研究，更大的突破或许只是时间问题。 从某种程度上看，这似乎与马丁路德金的一句名言有相似性： The arc of the moral universe is long but it bends toward justice 未来总是有希望的。 |
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