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近日，处于临床阶段生物制药公司 Amylyx Pharmaceuticals Inc.（以下简称“Amylyx”）宣布，FDA 发布了关于重新召集周围神经系统与中枢神经系统药品顾问委员会（PCNSDAC）会议审查 AMX0035 用于治疗肌萎缩侧索硬化症（ALS）新药申请（NDA）的简报。 这份简报发表于 PCNSDAC 第二次会议之前，PCNSDAC 第二次会议将于本月 7 日召开，届时专家小组将在会上讨论并投票是否建议批准 AMX0035。这是一款口服的双重 UPR-Bax 凋亡抑制剂，正在进行用于治疗 ALS 等多种神经退行性疾病的临床试验。
（来源：Amylyx 官网） 早在今年 3 月底，PCNSDAC 曾召开会议讨论 AMX0035 用于治疗 ALS 的 NDA。据彭博社报道，在这场 FDA 外部顾问的首次会议上，专家组认为递交的数据不足以证明 AMX0035 减缓了 ALS 进展，并督促 FDA 等待更多的数据。 后续，FDA 延长了这款候选药的《处方药使用者付费法案》目标日期，更新后的日期为 9 月 29 日，原定日期为 6 月 29 日。 据外媒披露，在简报文件中，FDA 专家小组的意见基本上是负面的，大部分成员对这种候选物依靠现有数据获批提出了质疑。 FDA 工作人员在简报文件中还指出，当前的情况可能使 FDA 处于一种具有挑战性的境地，即“做出的监管决定可能与正在进行的研究结果并不一致”。Amylyx 方面则表示，计划在下周会议上提供支撑 AMX0035 获批的数据。 消息一出，Amylyx 的股票出现下跌，盘中最高一度下跌 33%，为 3 月 28 日以来最大跌幅。
▲图 | Amylyx 股票走势（来源：Google） “我们相信 AMX0035 是对抗 ALS 的重要潜在新疗法，ALS 群体没有时间等待，我们正在与 ALS 时间赛跑 。”Amylyx 的联合首席执行官 Justin Klee 和 Joshua Cohen 说。
▲图 | Amylyx 创始团队，左为 Justin Klee，右为 Joshua Cohen（来源：Amylyx 官网）
“第二次投票可能面临更高门槛”2021 年 11 月，Amylyx 向 FDA 递交 AMX0035 的新药上市申请，递交 NDA 是基于一项称之为 CENTAUR 的临床 II 期试验数据。这是一项随机、双盲、安慰剂对照 2 期临床试验，共入组 137 名 ALS 成人患者。 数据显示，在安慰剂对照期开始接受 AMX0035 的患者，死亡风险降低了 44%；在开放标签长期随访期，AMX0035 受试组的中位生存期为 25.0 个月，安慰剂组为 18.5 个月，差异为 6.5 个月。 在今年 3 月底的会议上，PCNSDAC 的外部顾问以投票结果 6:4 反对 FDA 批准 AMX0035 上市。当时专家组指出，一项随机临床 II 期研究数据不足以证明 AMX0035 的有效性，并称有必要开展为期更长、更大规模的临床试验评估有效性。消息发布当天，Amylyx 的股价应声下跌近 61％。
（来源：Amylyx 官网） 该公司正在进行 AMX0035 的全球临床III期试验 PHOENIX（NCT05021536），试验的主要终点为患者生存期和功能评估。官方资料显示，这项试验预计招募约 600 名 ALS 患者，4 月初已有约 150 人报名参加了该研究。这项临床 III 期试验旨在为 AMX0035 治疗 ALS 提供更多安全性和有效性数据，以进一步支持候选药获批。预计将于 2023 年底或 2024 年初完成，试验数据也将于试验后不久公布。 然而，很快出现了转折，FDA 改变了此前曾要求 Amylyx 等到关键研究完成后再提交 AMX0035 新药上市申请的决定，并表示根据较小规模的临床研究作出决定。基于此，在 Amylyx 提交了最新的分析报告后，FDA 决定为 AMX0035 召开第二次 PCNSDAC 会议。 Amylyx 提交的新分析数据包括事后分析，将患者接受 AMX0035 治疗的进展率与接受治疗前的病情进展进行比较；纳入了一项开放标签扩展研究数据，其中包括一些接受安慰剂治疗的患者转入治疗组；Amylyx 还提交了阿尔茨海默病研究的生物标志物数据，以显示该药物对神经退行性变的效果。 在第二次会议前的简报文件中，FDA 审查人员写道，Amylyx 提交的新分析不是独立的数据，只是一种分析原先递交的 NDA 中相同生存数据的新方法。这些额外提交的数据也不包含临床 II 期试验或开放标签扩展的新数据。
（来源：FDA） 审查人员指出，对于生物标志物数据，试验结果可能表明 AMX0035 对阿尔茨海默病患者具有药效活性，但是被发现的重要生物标志物与未表明对神经系统炎症或神经元退化有真正治疗益处的生物标志物之间没有明确或一致的关联。 简报文件中还提到，Amylyx 进行了一项新的分析，试图评估服用安慰剂且未进入开放标签扩展患者的生存率。然而，这一点只能通过假设评估和判断，无法通过试验得以验证。 Amylyx 方面在一份声明中表示，无论是作为单用疗法还是作为与现有批准药物的联用方案，AMX0035 是首个在随机、安慰剂对照临床试验中显示出对 ALS 患者功能和生存率具有疗效的候选药物。更重要的是，在 CENTAUR 试验中，AMX0035 的总生存获益（overall survival benefit）具有统计学意义。 FDA 在简报中承认了 ALS 疗法获批的迫切性，也指出了此前对这种疾病疗法比较灵活的案例。ALS 是一种目前无法治愈且进展迅速的神经退行性疾病，通常患者从发病到死亡的平均生存期为 2 至 5 年。当前的治疗方案有限，FDA 只批准了利鲁唑和依达拉奉。 不过，在第二次会议上，专家小组将会考虑与第一次会议略不相同的问题。第一次投票主要集中在研究数据是否能够确定该药物有效的结论，而新一轮的投票主要集中在所提供的数据是否足以支持药物批准。对 Amylyx 来说，这显然是一个更高的门槛。
靶向神经退行性疾病，已在加拿大附条件上市AMX0035 的研发雏形源于 Amylyx 两位创始人 Joshua Cohen 和 Justin Klee 在大学宿舍的思考。两位创始人昔日是布朗大学的本科同窗，Joshua Cohen 共同发明了 AMX0035 并参与了 Amylyx 的发展，从最初的概念再到帮助公司进入商业化阶段；Justin Klee 搭建了 Amylyx 技术平台和开发神经退行性疾病疗法，参与了 AMX0035 从最初的测试到临床试验阶段。 两人于 2014 年正式创办 Amylyx，专注于开发神经退行性疾病疗法。他们的想法是通过改善细胞内线粒体和内质网的健康状态，从而延缓神经元死亡。2022 年初，Amylyx 成功登录纳斯达克，IPO 募资 1.9 亿美元，市值约 10 亿美元。值得一提的是，此次 IPO 距离该公司完成 1.35 亿美元 C 轮融资不到半年。
▲图 | Amylyx 融资纪录（来源：CB Insights） 根据官网的介绍，Amylyx 的核心资产是 AMX0035，这是一种口服的固定剂量配方，以神经退行性疾病中的神经炎症和神经细胞死亡为靶点，从而减少神经元死亡和功能障碍。 具体而言，AMX0035 包含两种成分，苯丁酸钠（sodium phenylbutrate，PB）和牛磺酸二醇（taurursodiol，TURSO）。苯丁酸钠是一种小分子蛋白伴侣，可以降低未折叠蛋白反应（UPC），防止 UPC 导致的细胞死亡，而牛磺酸二醇是一款 Bax 蛋白抑制剂，可通过凋亡减少细胞死亡。 该公司正在探索 AMX0035 用于 ALS、阿尔茨海默病和 Wolfram 综合征等多种神经退行性疾病中的治疗潜力。其中，AMX0035 用于 ALS 的进展最快，用于治疗阿尔茨海默病的管线正处于称之为 PEGASUS 的临床II期试验阶段，用于治疗 Wolfram 综合征的管线处于临床前开发阶段。
▲图 | 在研管线（来源：Amylyx官网） Amylyx 于 2021 年 6 月向加拿大卫生部递交 AMX0035 用于治疗肌萎缩侧索硬化症新药上市申请，同年 11 月向 FDA 递交 NDA ，并于 2022 年 1 月向欧洲药品管理局 (EMA) 递交上市许可申请。 今年 6 月 15 日，Amylyx 宣布，加拿大监管机构已批准 Albrioza（AMX0035，苯丁酸钠和牛磺酸二醇口服固定剂量配方）有条件上市，用于治疗 ALS。这也是 AMX0035 在全球范围内首次获得监管机构的批准。本次批准同样是基于名为 CENTAUR 的 II 期临床试验。 发表在 Muscle & Nerve 上的结果显示，接受 Albrioza 治疗的 ALS 患者的中位生存期也得到延长。不过，当时加拿大监管机构批准上市的条件之一是要求 Amylyx 继续进行验证性临床试验，进一步验证 Albrioza 在 ALS 患者中的疗效。这一点与 FDA 在今年 3 月召开的审查会议上也提到了需要更多的数据。上文提到，Amylyx 正在开展名为 PHOENIX 的全球性 3 期临床试验。 今年 3 月，该公司还宣布进行 AMX0035 的扩展获取计划（Expanded Access Program，EAP），该计划旨在候选药获得 FDA 批准之前提供潜在疗法，包括不符合临床试验资格的患者。 参考资料： 1.https://endpts.com/fda-again-finds-amylyxs-als-data-lacking-ahead-of-unusual-second-adcomm-while-stressing-dire-need-for-treatments/ 2.https://www./media/amylyx-pharmaceuticals-announces-posting-of-briefing-documents-for-second-fda-advisory-committee-meeting-on-amx0035 3.https://www./advisory-committees/advisory-committee-calendar/september-7-2022-meeting-peripheral-and-central-nervous-system-drugs-advisory-committee-meeting
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