渐冻症争议药有望月底上市，你支持吗？

*仅供医学专业人士阅读参考

ALS患者对药物需求强烈

前不久，在凤凰网播出的一期节目中，同为渐冻症患者的张定宇与蔡磊重逢，张定宇说到决定将捐赠遗体用于渐冻症研究，言论感动全网。同时，我们注意到，在谈及近况时，张定宇问蔡磊是否坚持服用“国外那药”，蔡磊说到该药物仅能延长约6.5个月的生存期，因为“烧胃”已经没有在使用了。

图源：凤凰网

他们所说的药即饱受争议的渐冻症治疗药“AMXZ0035”，并且在最近又上演了戏剧化的“反转”。

患者需求迫切，FDA获批药物仅两种

“渐冻症”是“肌萎缩侧索硬化症（ALS）”的俗称，是一种神经退行性疾病，会破坏患者神经细胞，从而逐渐丧失行走、说话、吞咽和呼吸功能。该病目前还没有治愈方法，大多数患者会在3~5年内死亡。因此，ALS患者对新疗法的需求迫切。

然而，目前经美国食品和药物管理局（FDA）批准用于ALS疾病的药物仅有利鲁唑和依达拉奉，并且仅为缓解治疗。利鲁唑于1995年获得批准，是唯一获得全球许可的疾病改善药物，平均仅能延长2~3个月的生存期。依达拉奉已在一些国家获得批准，但对其生存率的普遍和实质性影响的证据有限。

AMXZ0035确实存在副作用，

以胃肠道反应为主

AMXZ0035是两种小分子的专有口服固定剂量组合：

苯基丁酸钠（PB）：一种小分子伴侣，旨在减少未折叠的蛋白质反应（UPR），防止由UPR引起的细胞死亡；

金牛磺酸二醇（TURSO）：一种Bax抑制剂，旨在通过细胞凋亡减少细胞死亡。

PB和TURSO以固定剂量的制剂组合，以减少神经元死亡和功能障碍。AMXZ0035旨在靶向ALS和其他神经退行性疾病中的内质网和线粒体依赖性神经元变性途径。

在一项名为CENTAUR的试验中，研究人员保留了期间患者报告的任何不良事件、实验室测试和其他评估的详细记录。这是一项在25个临床试验中心进行的随机、双盲、安慰剂对照的II期临床试验，评估了137名ALS患者。根据统计结果，AMXZ0035的主要副作用是恶心、腹泻和腹痛等胃肠道事件。

表1.CENTAUR试验中的不良事件统计

不过从数据中可以看出，对比安慰剂组，接受AMXZ0035治疗的患者严重不良事件的比例要低得多。安慰剂组因呼吸系统严重不良事件（主要指呼吸衰竭）而终止试验的患者比例要比安慰剂组高5%。

CENTAUR研究的首席研究员Sabrina Paganoni博士表示这些结果表明“接受AMX0035治疗的患者表现出ALS疾病进展的显著减缓。”

有效性证据不足，二次审查情况反转

然而在2021年12月29日，FDA已宣布接受和优先审查AMXZ0035用于治疗ALS的新药申请，这项申请是正是基于CENTAUR试验的数据。

结果表明，接受AMXZ0035治疗的受试者24周内ALSFRS-R（ALS功能评定量表）平均评分改善了2.32分。此外，接受AMXZ0035治疗患者的中位生存时间也较安慰剂组延长了6.5个月（HR＝0.56，P＝0.023）。

然而由于P值仅为0.034，未达到统计学上的显著差异。在今年3月的第一次FDA内部审查中，被FDA外周和中枢神经系统药物咨询委员会（PCNS）认为“有效性证据不足”，并指出了现有数据试验规模小、数据缺失等问题，最终专家组以6：4持反对意见。

不过在今年的6月13日，AMX0035经加拿大卫生部附条件批准上市，用于治疗ALS，在一定程度上推动了该药进入临床。

与内部审查的否定态度不同的是，ALS患者及其家人强烈支持AMXZ0035，并发起了一场积极的游说活动，争取国会议员推动FDA批准。

同时，FDA公布的《罕见神经退行性疾病（如ALS）的行动计划》中，针对ALS药物研发，FDA制定了明确的战略规划（2022年6月-2027年6月开展）。或许由于内外部的多重压力，FDA罕见地宣布要对AMXZ0035进行第二次审查。

在9月8日FDA召开的第二次PCNS审查中，情况出现反转，经过几个小时的辩论后，专家组以7：2的优势支持该药在减缓疾病和延长生命方面的益处。

原本FDA公布AMXZ0035的PDUFA（审批意见的截止时间）目标日期为2022年9月29日，但目前FDA对该日期再一次延长，以便对该药的临床研究数据进行更多的分析。不过，根据目前的审查结果来看，AMXZ0035有望通过审查最终获批上市。如果AMX0035获得批准，其将成为第一个在随机、安慰剂对照临床试验中显著延缓ALS疾病进展并能延长生存期的治疗药物。

参考文献：

[1]https://www./news/rare-move-fda-panel-gives-support-controversial-als-2nd-review-107678.html

[2]https:///phase-ii-clinical-trial-produces-promising-results-for-amx0035/

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本文来源丨医学界罕见病频道

本文作者丨柚子

责任编辑丨陆离先生 向宇

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