 01 渐冻症 肌萎缩侧索硬化（ALS）也叫运动神经元病（MND），它是上运动神经元和下运动神经元损伤之后，导致包括球部（所谓球部，就是指的是延髓支配的这部分肌肉）、四肢、躯干、胸部腹部的肌肉逐渐无力和萎缩。该病首次报道是法国神经科医生马丁夏科，因此在法国又叫“夏科（Charcot）病”。在美国因为著名棒球运动员而得名卢伽雷氏（Lou Gehrig）病。因患者大脑、脑干和脊髓中的运动神经细胞受到侵袭，患者肌肉将逐渐无力以至瘫痪。随后，说话、吞咽、呼吸功能都会逐渐萎缩无力，最后因呼吸衰竭而去世。依临床症状大致可分为两型：肢体起病型和延髓起病型，肢体起病型症状首先是四肢肌肉进行性萎缩、无力，最后才产生呼吸衰竭。延髓起病型则是先期出现吞咽、讲话困难，很快进展为呼吸衰竭。  ALS的患病人群较少，很多医生对这些罕见疾病存在无法确诊的情况，因此ALS本来是不受关注的，但因为“冰桶挑战”，迅速让世界各地重新对此病有了认识。 ALS冰桶挑战赛（ALS Ice Bucket Challenge）简称冰桶挑战赛或冰桶挑战，要求参与者在网络上发布自己被冰水浇遍全身的视频内容，然后该参与者便可以要求其他人来参与这一活动。活动规定，被邀请者要么在24小时内接受挑战，要么就选择为对抗“肌肉萎缩性侧索硬化症”捐出100美元。冰桶挑战是2014年由美国波士顿学院（BOSTON COLLEGE）前棒球选手发起的ALS冰挑战(IceBucket Challenge)风靡全球，各界大佬纷纷湿身挑战。 比如微软的比尔·盖茨  百度创始人李彦宏  小米创始人雷军  由于对此病缺乏认识，也没有开展过全国性的大规模调查，我国的“渐冻人”数量至今尚无准确统计。保守估计，我国目前至少应有10万名运动神经元疾病患者，如果包括诊断不明确的其他和此病相类似的患者，这个数字已经超过20万人。自 ALS 发现至今，仍没有有效治疗方式能够减轻病情和治愈疾病，与 ALS 疾病的以下几个特点密切相关： 1、发病人数少。ALS 是一种罕见疾病，在过去很长一段时间内，几乎没有制药公司对该疾病进行研究。 2、缺乏能够良好模拟 ALS 疾病的动物模型。在 90 年代 SOD1 模型应用推广前，没有动物模型可以模拟 ALS 疾病，并且之后研究表明 SOD1 突变在家族性 ALS 疾病患者中的比例约占 20%，并不能完全有效模拟 ALS 疾病。 3、ALS 的基因和生化指标的研究仍有欠缺。尽管根据基因和生化指标可以采取个性化治疗，通过 microRNA 的调节可能可以进行精准医疗，但 ALS 发病具体原因尚不明确，需要进一步的深入研究其发病机制。 02 疾病的治疗 因其患病人群较少，且长时间并未被发觉，因此药物开发在此疾病上也是稀少的，该疾病在FDA中被获批上市的药物只有两个，利鲁唑和依达拉奉。 利鲁唑 尽管该病发病机理尚未完全弄清，但谷氨酸毒性是神经元损伤的一种可能原因。因此目前已将能调节中枢神经系统中谷氨酸水平的药物作为可行性疗法。 苯并噻唑类药物利鲁唑就是这类抗谷氨酸药物，其神经保护作用机理复杂，涉及几个不同过程。已经知道的是它能抑制谷氨酸在突触前释放并能与受体结合防止谷氨酸的激活。本品也可使神经末梢及细胞体上的电位依赖性钠通道失活，刺激依赖G蛋白的信号传导过程。 在体外，本品能保护所培养的运动神经元免受谷氨酸激活的毒性影响，并防止ALS病人因缺氧或暴露于CSF中的毒性因素而导致的神经元死亡。在脊柱运动神经元变性的小鼠模型中，能改善其可动性。 利鲁唑可有效延长存活期和/或推迟气管切开的时间。  利鲁唑是法国安万特公司开发的药物，1996年FDA批准上市，商品名Rilutek。1999年安万特的利鲁唑在中国上市，商品名力如太。利鲁唑是是第一个获美国FDA和欧盟批准用于治疗ALS的药物。也是目前第一个公认对缓解ALS进展有效的药物，可改善病人生存状态，却无法阻止病情的发展。 医院市场  国产利鲁唑由鲁南贝特、江苏恩华、万特(海南)等三家生产，构成了四家垄断市场的格局。数据显示，2016年国内重点城市公立医院利鲁唑用药为931万元，同比上一年下滑了10%。其中Aventis Pharma公司的力如太占据了81.10%，鲁南贝特的协一力占据了15.90%，江苏恩华的利鲁唑片占据了2.99%，万特（海南）的万全力太所占份额较少。 依达拉奉 依达拉奉由日本田边三菱制药株式会社在2015年研发获批上市，在2017年又在美国获批上市，在今年的7月31日在中国获批上市。日本田边三菱制药公司是日本第六大制药公司，于2007年10月1日由田边制药株式会社与三菱制药公司合并成立。合并前的两家制药公司在国际制药行业均有一定影响力，业务遍布全球130多个国家。  03 临床研究 这项研究招募了69名RADICAVA患者和68名安慰剂患者。两组患者的基线特征相似，每组90%以上的患者接受过力鲁唑治疗。 RADICAVA静脉滴注60 mg，持续60分钟，按以下时间表进行：初始治疗周期，每日剂量14天，随后14天无药期（周期1）·随后的治疗周期，每日给药10天，14天无药期（第2周期）。 主要疗效终点是比较治疗臂在ALSFRS-R总分从基线到24周的变化。ALSFRS-R量表由12个评价t的问题组成。ALS患者的精细运动、粗运动、球和呼吸功能(言语、唾液、吞咽、笔迹、裁剪食物、穿衣/卫生、卧床转弯、步行、爬楼梯，呼吸困难，呼吸不全)。每个项目的评分从0-4，更高的分数代表更大的功能能力.ALSFRS-R评分从基线开始下降是个迹象。与安慰剂相比，RADICAVA治疗的患者明显减少(见表2)。表中显示了ALSFRS-R评分从基线到第24周的变化按病人百分比的分布情况。 表1 ALSFRS-R评分从基线到24周的变化分析  表2 AlsFRS-R评分从基线到第24周的变化分布  04 近几年有关于ALS的研究进展 2018年。利鲁唑混悬口服液正式上市，利鲁唑原本是作为片剂使用，但是因为ALS患者在后期吞咽困难，造成利鲁唑片剂的服用较难，口服液的上市意味着患者服用更为顺畅。 国内关于ALS疾病药物的临床试验都是观察性研究，具体信息如下表。  以下是美国在进行的有关于ALS的临床试验之一，药物为Lithium，此试验虽然证实了药物安全性，但是在3期的时候同样证明了对ALS患者无治疗作用。 结语 因为ALS的发病机制不详，医生大多无法确诊ALS，导致ALS患者基本都后期才被确诊并开始用药。依达拉奉是早期用药有效的药物，但是早期被确诊为ALS的人少之又少。总体来说，依达拉奉效果不大，但仍然给予鼓舞，希望在未来的某天，世上再无ALS。 参考文献及网址： 1. FDA说明书.pdf 2. 日本说明书.pdf 3. 中国临床试验数据库-药智数据 https://db./linchuangshiyan?comprehensivesearchcontent=%E4%BE%9D%E8%BE%BE%E6%8B%89%E5%A5%89& 4. 国内上市情况-药智数据 https://db./zhuce?comprehensivesearchcontent=%E4%BE%9D%E8%BE%BE%E6%8B%89%E5%A5%89& 5. 美国上市情况-药智数据 https://db./fdadrug/2570261.html 6. 日本上市情况-日本药监局PDMA 依达拉奉的审评报告.PDF 7. 国内临床试验-药智数据 https://db./linchuangshiyan?comprehensivesearchcontent=ALS&p=1&pageSize=30 8. 美国临床-FDA官网 文章整理：古思思 广州美迪高生物医药科技有限公司 医学部 关于美迪高 广州美迪高生物医药科技有限公司是一家专注于为仿制药和新药研发提供临床试验全过程专业服务的合同研究组织（CRO），总部设在广州市开发区的清华珠三角研究院总部大楼11楼。公司是暨南大学药物临床试验研究中心和广东药科大学药学院的研究生培养基地，广州市仿制药一致性评价技术联盟副秘书长单位，广州发改委管辖的广州生物产业联盟监事长单位。公司成立以来，在临床试验领域积累了丰富的经验；核心团队成员拥有近百项人体药代动力学及生物等效性试验的实践，由来自临床药理学、药代动力学、药学、临床试验管理背景的专业优秀人才组成，基于丰富的临床研究项目管理和监查经验，开展过多项高变异、缓释、透皮、吸入等难度较大剂型BE试验，负责的项目均顺利通过一致性评价。联系方式：18820005811，微信同号。 关于我们 制药沙龙以推动制药行业交流为核心，汇聚国内外一线一流研发、质量、生产管理、投资等精英的交流与价值分享平台。交流分享启发，推动行业进步，是制药沙龙的初衷与愿景。 |
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