口服给药被视为最常用、最具成本效益以及更为实用的给药方法。然而，胰岛素、抗体、核酸、蛋白等大分子药物在胃肠道部位常常会被蛋白酶水解，且跨膜转运率低，因此这类药物的给药方式主要以注射为主。据统计，目前，口服胰岛素的生物利用度低于 1%，口服万古霉素的生物利用度约为 0.069-4%，药物吸收程度低下。在此背景下，研究人员一直在探索生物大分子药物的高效口服给药方式。近日，MIT 的研究人员提出了一种可帮助胰岛素、蛋白质等大分子药物在消化道中被吸收的口服给药新方案。在研究中，科研人员开发出了一种口服机器人胶囊 RoboCap，这种载药胶囊能够通过清除肠道粘液，直接在肠道表面沉积，从而增加药物吸收量。相关研究已于近日发表在Science Robotics上。RoboCap 药物递送系统有一个机器帽，当进入小肠时，它会旋转并穿过粘液屏障，从而让胶囊携带的药物进入肠内壁细胞中。服下胶囊机器人后，首先胶囊的凝胶状涂层会在胃中溶解，然后，小肠的环境会激活 RoboCap，胶囊机器人会振动、旋转清除粘液，将药物沉积在小肠中。在临床前研究中，研究人员已证明这种方法可以用来递送胰岛素和万古霉素，后者是一种广泛应用于革兰阳性菌感染的抗生素肽，当前必须通过静脉注射给药，口服无法吸收。在猪试验模型中，RoboCap 将胰岛素和万古霉素的药物渗透性提高了超 10 倍，生物利用度提到了 20-40 倍。图|左为Shriya Srinivasan，右为Giovanni Traverso（来源：MIT）Shriya Srinivasan 获得了医学工程与医用物理学博士学位，博士研究重点是利用组织工程开发新型神经接口。目前是在MIT Robert Langer/Giovanni Traverso 实验室的博士后研究员，正在探索开发用于胃肠道神经调节的医疗设备。Giovanni Traverso 是 MIT 机械工程助理教授兼布莱根妇女医院胃肠病学家。目前的研究重点是专注于开发“下一代”药物递送系统，也在开发能够癌症早筛早诊的新型诊断测试工具。研究人员在官方通稿中指出，希望 RoboCap 可以克服胃肠道环境的多种挑战，实现口服高效给药。他们认为，在不久的将来 RoboCap 有望能够取代注射给药方式。开发新型口服机器人胶囊，仅复合维生素大小不过，要实现这一点并不容易。“蛋白质药物往往会在消化道的酸性环境中被分解，且难以穿过消化道中的粘液屏障。进一步讲，药物吸收是胶囊进入体内的第一个阶段，粘液屏障会阻碍这一步。黏液是黏膜内壁分泌出来的液体状胶状体，又粘、又稠，不断移动，相当于是一种动态立体的屏障，会阻碍管腔中的药物到达上皮细胞。”此前，Giovanni Traverso 团队以“豹龟”为灵感分别开发出在胃壁、小肠吸收药物的 self-orienting millimeter-scale applicator（SOMA）口服胶囊。后续开发出了“升级版”的自注射胶囊 L-SOMA，可递送液体药物且增加了递送量。（来源：Nature Biotechnology）为了进一步克服上文提到的障碍，Shriya Srinivasan 从克服粘液屏障出发，提出一种“保护胶囊（protective capsule）”的想法。即可以穿过粘液的机制，就像用隧道掘进机钻开土壤和岩石一样。她在通稿中写道，如果可以穿过粘液屏障，就能将药物直接送至上皮细胞。我们的设想是，当服下胶囊后，胶囊外层在消化道中溶解，然后通过胶囊的独特设计钻开并清除这些粘液。基于这一想法，该研究团队开发出了一种 RoboCap 胶囊，大约复合维生素大小，长 2.5 厘米，宽 1 厘米。该装置的一端装有一个小型储药库（下图右端的紫色部件），可携带 342.6 立方毫米药物，在其主体和表面涵盖“挖掘粘液”的机制，比如说表面的小螺柱、鳍片。胶囊表面涂有明胶，明胶可溶于胃酸，在特定 pH 值下即可溶解。而凝胶状的涂层用以防止吞咽过程中出现磨损或不适。根据论文中的介绍，在 RoboCap 胶囊通过胃的过程中，胃液会侵蚀并溶解明胶涂层，RoboCap 暴露在胃部。达到小肠后，肠液中的pH值触发可溶解的激活膜，合上板载电路启动 RoboCap。RoboCap 胶囊内的微型电机开始旋转，这一运动会帮助胶囊穿过并清除粘液。胶囊上装饰的小螺柱和鳍片，可以把粘液刷掉，有点类似牙刷的作用。图|RoboCap 运行机制，D 为 RoboCap 的横截面图；鱼雷叶片的启发，RoboCap 的鳍状切口会帮助胶囊滑动并从绒毛中刮去粘液（来源：上述论文）接下来，研究团队还从多个角度对 RoboCap 进行了优化。比如说，改进RoboCap 的表面性能，量化 RoboCap 吸走粘液的能力，并评估了粘液与旋转 RoboCap 相互作用的位移和应力场。试验结果结果表明，与光滑的外部相比，镶嵌特征和凹槽更有效地吸收粘液，这些结构可以使其与胶囊一起转动。研究团队还验证了 RoboCap 的化学稳定性，将激活机制失效的RoboCap （n = 5）在37°C的模拟胃液或模拟肠液中浸泡 72 小时。移除后，100% 的胶囊能够被激活并正常工作；将10 个胶囊被放置在猪小肠中至少 60 分钟，取出后，测试结果显示 10 个胶囊功能正常。随着电机不断旋转，载药的外隔间会被侵蚀并溶解掉，从而使药物逐渐释放在消化道。Giovanni Traverso 也在官方通稿中指出，RoboCap 所做的事情就是暂时去除粘液屏障，然后通过局部分散药物增强其吸收，从而最大程度增加药物吸收。生物利用度最高超 40 倍，可实现缓释给药为了评估 RoboCap 的递送效果，研究人员进行了体外和体内试验，他们使用 RoboCap 设备递送胰岛素和万古霉素。他们发现，与没有挖掘机制的胶囊递送的方式相比，RoboCap 胶囊的药物递送量增加了 20-40 倍。与标准的口服给药相比，在体外试验与活体猪试验中，基于 RoboCap 递送定量万古霉素和胰岛素的生物利用度提到了 20-40 倍。具体来说，在分离出的部分猪小肠测试中，与对照组相比，RoboCap 显著提高了组织渗透性，吸收率超对照组 20 倍以上（P < 0.001）。在活体猪试验中，RoboCap 明显增加了胰岛素的生物利用度，15 分钟内观察到血糖水平的变化，三只动物在 60 分钟后出现低血糖（血糖 < 20 mg/dl），需输注葡萄糖改善。值得一提的是，与皮下或血管内注射的药效学相比，RoboCap 递送的胰岛素可以缓释吸收，这对于需要逐步或者持续释放的药物具有更多潜在价值。另一方面，研究团队还测试了递送较大分子的能力，他们利用RoboCap 在不同的电机频率下递送了多种分子量的FITC标记葡聚糖，并进行了对照试验。研究结果显示，RoboCap 递送分子量的区间在 40 kDa和 70 kDa 时，药物吸收量的增幅最大。即使在分子量高达 150 kDa时，RoboCap 也能够显著增加吸收水平。（论文注：内部电机的频率对摄取速率没有测量影响。）进一步讲，药物从胶囊中释放后，胶囊会自行穿过消化道。在体内研究中，研究人员发现，在口服或内窥镜递送 RoboCap 至小肠后，随后试验的胶囊全部安全通过动物的胃肠道，没有出现炎症或疼痛等并发症、穿孔或梗阻。他们还观察到，粘液层被 RoboCap 清除后几个小时内重新在体内分泌产生。上文提到，由于胃肠道的酶解环境以及吸收限制，胰岛素、核酸以及蛋白质等生物大分子药物难以实现口服给药。研究人员指出，这类大分子药物要实现口服，必须克服胃内的酸性环境，溶解在胃肠道液中，并在动态肠道菌群和降解酶中保持稳定，穿过黏液屏障等等，从而达到治疗所需的的生物利用度。基于这些考量，MIT 团队开发出了可改善药物吸收的口服给药胶囊 RoboCap。与皮下注射、静脉给药等需要住院或者专业人员操作的方式不同，理论上讲，这种口服胶囊可能具有程序更简单、成本更低以及可及性更广等优势。研究初步证明，口服胶囊 RoboCap 可稳定并提高药物吸收率，甚至实现此前无法口服给药的大分子口服递送。这进一步提示通过 RoboCap 口服胶囊递送胰岛素、核酸等大分子药物应用于临床治疗中的极大潜力。伦敦大学学院（UCL）药学院药剂学教授 Abdul Basit 在接受外媒采访时指出，RoboCap 是一个创新的概念，有望克服当前口服肽、蛋白质和核酸等新型疗法中存在的难题。研究人员表示，RoboCap 的这种新方式可能应用于更多药物，潜在增强更多药物的吸收程度。论文中还提到，可以通过修饰可溶膜的特性调整pH敏感性，从而可靶向pH值不同的胃肠道其他部分，比如说胃部、结肠。另一方面，该团队计划探索尝试 RoboCap 递送其他蛋白质药物的可能性，比如可用于治疗 2 型糖尿病的 GLP1 受体激动剂。他们还提到这种胶囊也可用于递送局部给药的药物，比如说递送美沙拉嗪和皮质类固醇治疗溃疡性结肠炎和其他炎症。不过，Abdul Basit 提示，虽然试验结果令人鼓舞，但还需要做更多的工作来研究 RoboCap 对免疫系统较弱人群可能存在的影响，以及胶囊对粘液中有益细菌的影响。下一步，研究团队计划在多种药物上测试 RoboCap，并确定临床试验的最佳目标，并寻求临床转化的合作伙伴。该团队还表示，未来，会通过设计迭代来缩小组成成分，验证安全性和有效性，进一步推动临床转化工作。2.https://news./2022/protein-drugs-gi-tract-0928 
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