体内过氧化氢（H2O2）的可视化监测对疾病的有效诊断至关重要。目前，基于催化反应的纳米探针在H2O2检测中显示出巨大的潜力，但其在体内的应用仍然具有挑战性：催化剂总是需要特定的pH值才能发挥最优催化效果，且细胞内谷胱甘肽（GSH）可能通过耗尽催化产生的羟基自由基和氧化底物来抑制成像信号的传导。近日，福州大学杨黄浩/林立森教授团队开发了一种基于脂质体材料的催化微环境可控型纳米探针（MTCNs）。MTCNs不但可以为内腔所包封的亚铁离子（Fe2+）催化剂提供有利的pH环境，还可以通过阻止GSH进入空腔避免GSH引起的信号丢失，从而实现肿瘤和淋巴转移瘤中H2O2的双模态比率成像，相关研究成果发表在Adv. Funct. Mater.（DOI: 10.1002/adfm.202208720）上。
微环境可控型催化纳米探针用于NIR-II荧光/光声比率成像检测肿瘤中过氧化氢
作为一种重要的内源性活性氧，体内H2O2水平的变化与各类疾病密切相关。开发有效的体内H2O2检测方法对疾病的诊断和研究疾病的发生发展具有重要的临床意义。基于催化反应的纳米探针已在H2O2检测领域中显示出巨大的潜力，但其在体内的应用仍面临两大挑战：1. 催化剂往往需要在特定的pH条件下才能发挥最佳催化性能，但很难调节细胞内pH以满足高效催化需求；2. 细胞内谷胱甘肽（GSH）不仅会清除催化过程中产生的活性氧，还可能消耗氧化底物，从而显著降低纳米催化探针的输出信号强度。针对上述问题，杨黄浩/林立森教授团队开发了一种基于脂质体材料的催化微环境可控型纳米探针（MTCNs），并有效应用于肿瘤中H2O2的双模态比率成像检测（图1）。
 图1. MTCNs用于肿瘤中H2O2的NIR-II荧光/光声双模态比率成像检测示意图（来源：Adv. Funct. Mater.）
首先，所制备的纳米探针MTCNs由包封在脂质体内腔的Fe2+、柠檬酸、2,2'-叠氮双（3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸）二铵盐（ABTS）、下转换纳米颗粒和包封在脂质膜中的疏水性染料组成。由于离子和GSH不能随意透过脂质体的磷脂双分子层，MTCNs不仅可以为催化反应提供有利的pH环境，还可以阻止GSH进入脂质体内腔，避免因GSH还原氧化底物引起信号丢失。此外，H2O2可以自由进入MTCNs的空腔，启动Fe2+介导的催化反应，将ABTS氧化为具有强烈808 nm吸收的氧化态ABTS·+，导致808nm处的吸光度显著增加，从而增强光声信号，同时通过内滤效应（IFE）猝灭下转换纳米颗粒在近红外二区（NIR-II）的荧光。得益于可调控的催化微环境，MTCNs在H2O2存在条件下产生明显的NIR-II荧光和吸收信号变化，其在1550 nm和1080 nm之间的比率NIR-II荧光信号明显减少，同时在808 nm和1048 nm之间的比率吸收信号显著增加（图2）。上述结果表明，MTCNs有望通过双模态NIR-II 荧光/光声比率成像检测体内H2O2。
 图2. MTCNs的表征及其对H2O2响应的信号变化研究（来源：Adv. Funct. Mater.）
接着，作者对MTCNs的体外NIR-II荧光/光声成像性能进行了考察。与H2O2孵育后，MTCNs在808 nm处光声信号（PA808）显著增加，而在1048 nm处光声信号（PA1048）保持不变；同时，NIR-II荧光图像显示其在1550 nm（FL1550Em,808Ex）处荧光信号显著降低，但在1080 nm（FL1080Em,980Ex）处仅有可忽略不计的荧光信号变化（图3a-f）。而且，MTCNs表现出较低细胞毒性和有效的细胞内化（图3g,h）。上述结果进一步表明生物相容性较好的MTCNs在H2O2体内成像应用中具有巨大的潜力。
 图3. MTCNs对H2O2的体外比率NIR-II荧光/光声成像性能考察（来源：Adv. Funct. Mater.）
最后，作者通过4T1荷瘤小鼠模型和淋巴转移瘤模型研究了MTCNs双模态比率检测体内H2O2的能力。如图4和图5所示，荷瘤小鼠经MTCNs处理后，肿瘤组织中的光声和荧光参比信号显著增强。由于肿瘤内H2O2有效催化ABTS氧化为ABTS·+，注射MTCNs的小鼠肿瘤组织中PA808的强度随时间逐渐增强。作为光子过滤层，生成的ABTS·+能够吸收808 nm的激发光，从而通过IFE猝灭MTCNs在1550 nm处的发射光，因此在MTCNs处理的小鼠肿瘤中同时观察到PA808/PA1048的比值显著增加，FL1550Em,808Ex/FL1080Em,980Ex的比值显著降低。上述结果表明MTCNs具有良好的H2O2响应型NIR-II荧光/光声比率成像能力，可用于体内肿瘤的双模态比率成像。
 图4. 利用MTCNs的比率NIR-II荧光/光声成像性能对肿瘤中H2O2进行体内可视化研究（来源：Adv. Funct. Mater.）
 图5. MTCNs用于双模态比率成像检测淋巴转移瘤中H2O2（来源：Adv. Funct. Mater.）
综上，杨黄浩/林立森教授团队成功开发了一种催化微环境调控型纳米探针用于肿瘤和淋巴转移瘤中H2O2的NIR-II荧光/光声比率成像检测。这项工作通过新颖的催化微环境调控策略为推进催化化学的体内成像应用开辟了一条新途径。该工作以“Microenvironment-Tailored Catalytic Nanoprobe for Ratiometric NIR-II Fluorescence/Photoacoustic Imaging of H2O2 in Tumor and Lymphatic Metastasis”为题发表在Adv. Funct. Mater.上，该论文作者为：Tao
Chen, Zhaolin Chen, Qianting Zhou, Hongye Ding, Peng Gong, Jun Wang,
Huilan Cai, Rujiang Ao, Meili Yu, Jibin Song, Lisen Lin* and Huanghao
Yang*。上述研究工作得到了中国国家重点研究与发展计划、国家自然科学基金和福建省科技重大项目的资助支持。
课题组合照
杨黄浩教授课题组于2008年建立，主要从事生物分析化学、生物医学成像和纳米生物技术领域的研究。课题组拥有化学、材料、药学、生物医学工程等多学科交叉的教师团队，包括国家杰出青年基金获得者1人、国家级高层次青年引进人才入选者3人。课题组已获得了国家自然科学基金重点项目、国家重点研发计划项目、国家重大科学仪器设备开发专项等的资助。
福州大学教授、博士生导师。2011年获国家杰出青年科学基金，2014年入选英国皇家化学会会士，2015年入选全国先进工作者，2015年入选全国青联委员。曾任福州大学化学学院副院长、福州大学生物科学与工程学院院长，现任福州大学副校长、教育部重点实验室主任、福建省工程研究中心主任。在科学研究方面，围绕分析化学、纳米医学、生物医学工程等领域进行了较为深入的研究，在方法学和实际应用方面取得了系统性的创新研究成果。已主持国家973计划课题1项、国家863计划课题2项、国家重大科学仪器设备开发专项课题1项、国家自然科学基金重点项目2项。已发表学术论文150余篇，总引用次数超过17000次（H因子=68），单篇论文最高被引用2000余次。
闽江学者特聘教授，博士生导师。2016年毕业于福州大学并取得分析化学博士学位，2016-2019年在美国国立卫生研究院（NIH）分子影像与纳米医学实验室从事博士后研究，2019年入职福州大学化学学院。主要围绕生命分析化学与生物医学工程开展科研工作，涉及生物分析、活体成像、疾病治疗等多学科交叉领域。以第一/通讯作者在J. Am. Chem. Soc.（2篇）、Angew. Chem. Int. Ed.（2篇）、Adv. Mater.（2篇）、Adv. Funct. Mater.（2篇）、ACS Nano、Adv. Sci.等期刊发表论文14篇。
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