《新英格兰医学杂志》(NEJM)曾发表综述,详细介绍了炎症性贫血的发病机制、诊断与治疗进展。我们在此简介其主要内容。 在红细胞生成过程正常的人中,在没有炎症且铁进食量正常时,全身铁平衡可将血浆铁水平维持在在10~30 μM之间,全身铁储存量在0.3~1g 之间,其中育龄妇女的铁水平较低,多位于正常范围下限。肝细胞产生的铁调节激素铁调素(hepcidin)和膜铁转运蛋白(ferroportin)之间的相互作用是维持铁稳态的主要机制;后者既是铁调素受体,也是唯一的细胞铁输出通道,铁通过它转移到血浆中(图1)。铁调素抑制膜铁转运蛋白的铁输出活性,从而控制铁从十二指肠细胞(吸收铁)、巨噬细胞(回收衰老红细胞中的铁)以及肝细胞(储存铁)转移到血浆中。 血浆中的铁与转铁蛋白结合,主要输送至骨髓中的有核红细胞。这些红细胞消耗铁来合成血红素和血红蛋白,一小部分铁用于满足所有其他器官和组织的铁需求。基线铁调素的合成受铁储存和血浆铁水平的反馈控制。 肝脏中的铁调控系统是基于肝脏中至少两种铁感受器之间复杂的相互作用,它们与肝细胞的骨形态发生蛋白受体相互作用,影响转录调节铁调素合成的信号通路。这两种类型的铁感受器分别感知血浆中二价转铁蛋白的水平(转铁蛋白受体1和2)和肝脏中储存的铁量(感受器尚未确定)。在铁含量丰富时,这些铁感应机制可增加铁调素的合成,在缺铁时减少铁调素的合成,从而调节铁吸收和释放,以应对体内不同铁水平。炎症显著提高铁调素合成,这在炎症性贫血的发病机制中极为重要。炎症主要通过白细胞介素-6刺激JAK2-STAT3通路,进而增强肝细胞中铁调素基因转录,铁调素合成增加。在系统性炎症程度相对较低的状态下(如肥胖), 血清中铁调素会有少量但有临床意义的增加;但在脓毒血症患者血清中,铁调素水平可能会比正常人高一倍以上。 红细胞来源于骨髓中的造血干细胞,逐步向红细胞系发育,同时其增殖能力逐渐减弱。虽然控制造血干细胞分化方向的具体机制尚不完全了解,但部分祖细胞有潜力向髓系、红细胞系或巨核细胞系分化,其路径选择有赖于相互对立的两个转录因子之间的相互作用。PU.1有利于髓系分化,而GATA1有利于红细胞系分化。这两个转录因子的相对比例可以受到炎症的影响。 第一个完全分化为红细胞的前体细胞是BFU- E(红系爆式集落形成单位),其定义是这些细胞在含有适当生长因子的半固体介质中培养时能够增殖并生成大量的红细胞集落。进一步分化后的细胞类型是CFU-E(红系集落形成细胞),在相应条件下生成的红细胞较少。CFU-E 进一步分化为原红细胞。每个原红细胞再经历四到五次分裂,每次都会产生逐渐成熟的、能合成血红蛋白的红细胞,最后细胞核消失,产生网织红细胞。网织红细胞在血液中成熟为双凹形红细胞。CFU-Es 和早期红细胞的存活率由红细胞生成素决定,红细胞的分化和分裂由红细胞生成素和铁的水平以及TGF-β超家族的一个或多个激活蛋白样成员控制。红细胞生成依赖于血浆中二价转铁蛋白的水平,该转铁蛋白与铁限制性贫血有关。 进化视角 低铁血症 白细胞增多和骨髓中白细胞生成是炎症的早期反应,表现为髓系前体细胞数量增加(髓系与红系前体细胞的比例>4:1)。骨髓重新编程的机制涉及炎症细胞因子(如TNF-α和干扰素-γ)激活转录因子PU.1,从而促进髓系细胞和淋巴细胞生成,同时红细胞生成受抑。炎症细胞因子还抑制BFU-E促进红细胞成熟的能力。 炎症还会抑制红细胞生成素的作用。部分系统性炎症患者体内红细胞生成素水平降低。红 细胞前体细胞对红细胞生成素的反应能力也会受到炎症的影响;例如有炎症的终末期肾病患者对外源性红细胞生成素的需求增加。红细胞生成素抵抗的部分原因与红系祖细胞上的红细胞生成素受体数量减少有关,导致这些细胞增殖能力下降。 红细胞寿命缩短 轻中度炎症性贫血患者的症状包括疲劳、运动耐力差和劳力性呼吸困难,但这些症状很难与慢性系统性炎症的影响鉴别。当正细胞正色素性贫血患者有系统性炎症的证据(红细胞沉降率或C反应蛋白水平升高)、非系统性缺铁引起的铁限制的证据(转铁蛋白饱和度降低[<20%],同时血清铁蛋白水平高[>100μg/L])时,可以诊断炎症性贫血。 确诊的主要困难是真正的铁缺乏和炎症性贫血(特别是基础疾病引起血液丢失)同时存在,或者由营养不良、长期炎症或铁需求增加(儿童或孕妇)导致的铁缺乏。 目前有多种生物标志物用于鉴别炎症性贫血和真正的铁缺乏。实际上,当炎症性贫血合并铁缺乏时,这些标志物的意义不大。人们曾采用骨髓标本铁染色阴性作为铁缺乏的诊断标准,但目前已不再适用。 应对这一挑战的实用临床方案是重点检测并诊断各种隐血失血(最常见的是胃肠道失血)的所有诊疗操作和采血造成的医源性失血。也可以考虑口服或静脉注射铁剂进行治疗试验。当然需要考虑补铁的急迫性、不良反应以及补铁对基础疾病和全身健康状况的影响。 系统性炎症会影响口服铁的吸收;但在轻度炎症患者中,这种影响会被缺铁吸收促进作用所抵消。因此,在炎症性贫血中,口服铁剂不如肠外途径可靠,并且铁缺乏的纠正速度较慢。相比之下,静脉注射铁剂更加安全,对合并缺铁的炎症性贫血非常有效。如果贫血仅由缺铁引起,那么估计完全纠正贫血所需的铁量,并注射该剂量的一半。在静脉注射铁剂治疗后4周内血红蛋白会升高,并在8周内趋于平稳,但患者可能更早感觉到症状改善。 动物模型和临床数据表明,非转铁蛋白结合铁形式的铁过量会增强微生物致病性。不加区分地补充铁可能会增加发病率和死亡率。 针对引起炎症性贫血的感染性或炎症性疾病进行治疗,不仅可以改善贫血,还可以改善由原发疾病引起的多种症状和缺陷。因此,这种治疗比单纯针对炎症性贫血的治疗更有意义。通过治疗基础疾病,贫血可以很快纠正:如使用抗白细胞介素-6抗体治疗Castleman病、糖皮质激素治疗巨细胞动脉炎以及抗白细胞介素-6或抗TNF-α抗体治疗类风湿性关节炎,在治疗2周后,血红蛋白可显著升高。在伴贫血的结核病患者中,抗菌治疗1个月后约有三分之一的患者贫血完全缓解,治疗2个月后约有一半的患者贫血缓解。 不幸的是,部分患者的基础炎症难以得到有效治疗。人们发现,红细胞生成素衍生物联合或不联合静脉注射铁剂可作为炎症性贫血的特异性治疗方案,该方案主要在慢性肾脏病患者中进行过研究。关于红细胞生成素衍生物联合静脉注射铁剂的作用机制,目前的临床研究很少,但人们推测联合用药可望抵消炎症对铁的限制作用,以及与之相关的对内源性红细胞生成素抵抗。 一项对不需要肾脏替代治疗的慢性肾脏病患者使用红细胞生成素衍生物治疗贫血的系统回顾显示,血红蛋白水平明显改善,贫血相关症状也有一定改善。然而,对需要肾脏替代治疗的患者,疾病进展风险没有改变。研究者对慢性肾脏病合并相对轻度贫血患者使用darbopoetin治疗的风险(主要是治疗相关的卒中)和潜在获益进行了分析,作者认为对于合并轻度贫血的此类患者,不宜应用darbopoetin。但对于严重贫血(血红蛋白<10 g/dL),则可能需要使用darbopoetin治疗。这些治疗方法在没有慢性肾脏疾病的炎症性贫血患者中的研究非常有限,而且红细胞生成素治疗的特定风险和获益仍不确定。 特异性治疗炎症性贫血的新药物正在研发中。应用铁调素结合物从而降低铁调素的水平,或者阻断铁调素与膜铁转运蛋白结合,或者拮抗炎症过程中刺激铁调素合成的信号通路,由此逆转炎症性贫血中的低铁血症。脯氨酰羟化酶抑制剂可刺激红细胞生成素的产生,也可能直接作用于肠道粘膜,促进铁吸收,从而改善铁限制。 |
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