严重创伤性颅脑损伤患者的早期高渗治疗

简介

背景：严重的创伤性脑损伤（TBI）治疗始于院前环境，但由于时间和空间限制以及缺乏监测设备，临床医生在治疗过程中的稳定选择有限。使用高渗药物的推注渗透疗法通常被用作危及生命的脑疝的临时措施，但围绕其使用仍然存在很多争议，主要源于有限的证据基础。方法：作者对TBI患者高渗药物的使用进行了简要综述，特别关注涉及院前和急诊科（ED）环境的研究。我们的目标是报告对参与该患者群体早期管理的临床医生有用的实用信息。结果：我们回顾了有关推注渗透压疗法的药理学、市售药物、潜在陷阱、支持证据和指南建议的文献。我们进一步回顾了理想的药物是什么，何时应给予，剂量和治疗终点和/或它是否具有有意义的长期结局益处。结论：支持在院前或急诊室中对发生 TBI 的患者实施推注渗透压疗法的论据有限。然而，几十年来，渗透疗法治疗TBI的积极临床医生经验可能会继续推动其持续使用。关于渗透疗法的选择可能会继续受到当地政策、个体患者特征和临床医生偏好的主导。

关键字： 渗透疗法;高渗盐水;甘露醇;创伤性脑损伤;颅内压;院前医学

1. 引言

       严重创伤性脑损伤（TBI）是全球创伤相关死亡的主要原因，但近年来观察到死亡率有所下降。由于很大一部分TBI幸存者患有严重的身体、认知和心理疾病，TBI研究发生了范式转变，重点是改善死亡率结局和功能恢复的干预措施。鉴于创伤确定性治疗和预后的时间敏感性，可以理解，这些干预措施通常可能需要早在院前和急诊科（ED）环境中进行。

 

       渗透疗法已被用作TBI背景下暂时降低颅内压升高（ICP）的干预措施。渗透疗法在100多年前引入，在院前和急诊室环境中TBI管理中的作用仍然是一个有争议的话题。尽管甘露醇和高渗盐水（HTS）在院前和急诊室环境中被广泛使用，但随机对照试验（RCT）均未支持甘露醇和高渗盐水（HTS）为TBI患者提供长期益处。此外，关于HTS与甘露醇在TBI中的优越性的争论已经持续了20多年，最近的研究倾向于HTS的益处，尽管支持力度较弱。近年来，人们也对选择替代高渗含钠溶液（例如碳酸氢钠（SB））表现出一些兴趣。

       本简短综述旨在总结与在院前和急诊室使用渗透疗法治疗TBI相关的实用信息。作者强调了渗透疗法的药理学，市售药物，适应症和剂量，并总结了当前的证据基础和既定指南。

2. 药理学、药物和给药方案

       静脉渗透压疗法的工作原理是，在施用渗透压明显高于天然血浆（通常为275-295 mOsm/L）的药物后，血浆整体渗透压迅速增加，液体从血管外（细胞内和间质）间隙进入血管内间隙.在TBI病例中，渗透治疗药物通过基本上使具有完整血脑屏障区域的神经元和内皮细胞脱水来降低ICP。神经元脱水导致脑肿胀减少，而内皮脱水导致毛细血管壁变薄，并改善大脑摄氧的扩散梯度。水进入血管内空间的运动也会降低血液粘度，进一步促进脑血流量的改善。通过这种机制降低ICP的三种最广泛使用的渗透治疗剂是甘露醇，HTS和SB（见表1）。

      甘露醇是山梨糖醇的天然碳水化合物异构体，从开花白蜡树的分泌物中提取。它是一种重达182道尔顿的大分子，经过游离肾小球滤过，无需生物转化。在商业上，它可作为10%（1 g/mL，549 mOsm/L）或20%（2 g/mL，1098 mOsm/L）的制剂。甘露醇在TBI中进一步神经保护的一个独特机制是其清除导致继发性脑损伤的自由基的能力。然而，甘露醇是一种渗透性利尿剂，通过在近曲小管和Henle下行环产生渗透压梯度来减少水的重吸收并产生稀释的肾小管钠浓度而作用于肾单位。此外，甘露醇抑制内源性精氨酸加压素的释放并促进心房利钠肽的释放，导致产生大量稀释尿液。甘露醇在理论上可能引起低血压（重度TBI的一种公认的阴性预后指标）而有些失宠，但在院前情况下，推注甘露醇并未观察到其改变血压。

        HTS是指任何超过生理浓度的氯化钠（NaCl）溶液制剂，现成的HTS浓度可在3%-30%（1027-10，000 mOsm/L）之间。一项研究发现，葡聚糖也经常作为血浆容量扩张剂添加在一些HTS制剂中，一项研究发现，葡聚糖还可以调节对TBI的炎症和凝血反应，并减少继发性脑损伤。HTS提供的另一种神经保护机制是其通过增加血管内容量来增加血压的能力，这导致脑灌注压和脑血流量增加。HTS与甘露醇相比还具有药代动力学益处，可在5分钟内快速起效，并报告某些患者的影响长达12小时。然而，有趣的是，尽管HTS已被证明可以改善脑灌注，但尚未显示可以改善脑组织氧合。

        SB是一种替代性高渗含钠溶液，是TBI推注渗透压疗法不太受欢迎的选择。鉴于8.4%SB的渗透压为2000 mOsm/L，相当于NaCl的约5.8%，SB的效力几乎可以被认为是3%HTS的两倍。因此，一个安瓿（50 mL）的8.4%SB与推注100mL的3%HTS大致相同。SB优于HTS的另一个论点是，它不会导致高氯血症性代谢性酸中毒，尤其是重复推注给药时。高氯血症性代谢性酸中毒的临床意义尚不清楚，但鉴于TBI患者已经处于较高的酸中毒风险中，特别是在多发性创伤的情况下，SB可能是HTS的良好替代方案。

       高渗乳酸钠也被探索用于渗透疗法，作为输注或推注TBI中ICP管理升高的方法，但同样，部分由于担心酸中毒恶化，它并未获得太多普及。

3. 适应症、应对目标和不良反应

        TBI渗透压疗法的主要用途是在确定性治疗前通过手术减压或巴比妥类昏迷结合ICU（BTF指南）进行多模式监测来暂时控制颅内压升高。临床上根据脑疝的体征（伴或不伴脑干受压）推断出颅内压升高，例如新发瞳孔散大、高血压伴呼吸不规则和反射性心动过缓（库欣反应）和/或新发运动姿势。TBI低血压患者的复苏也被认为是HTS或SB的指征，因为它可以促进液体转移到血管内腔并改善心脏前负荷。在院前环境中充分复苏具有深远的重要性，因为单次收缩压<90 mmHg的发作与TBI的死亡可能性增加一倍有关。在重症监护病房（ICU）环境中，已经探索了对重症TBI患者预防性使用渗透压疗法和多模式监测，但在院前或急诊室环境中尚未进行类似的探索。

       关于院前和急诊室的反应目标和监测，临床医生仅限于对瞳孔和血流动力学变化进行连续检查，并进行手动血压和推注后心电图监测。迟钝瞳孔反应性改善或平均动脉压变化可被视为有反应，但此类反应是否充分以及剂量之间的适当最小时间间隔尚不清楚。此外，关于推注渗透压治疗反应持续时间的报告在患者之间差异很大。有研究表明，当对HTS的反应持续超过2小时时，可降低死亡率和改善功能结局。

       甘露醇传统上是TBI患者的一线渗透治疗选择，但对低血压的担忧（通常在渗透性利尿引起的推注给药后约45分钟发生）导致对继发性脑损伤风险的担忧。还有一些报道称，反复给药甘露醇导致甘露醇通过受损的血脑屏障从血清进入脑组织，导致水肿反弹和ICP升高。此外，特别是在较高剂量下（通常在24小时内超过200g），甘露醇还可导致继发于血管内血容量不足和肾内血管收缩的急性肾损伤，并引起收缩性碱中毒、低氯血症、低钾血症和低镁血症。

       相反，HTS和SB引起血管内容量扩大，可导致急性肺水肿。重症监护医生主张在ICU环境中同时静脉注射呋塞米以促进并发利尿，但由于担心严重低血压，这种做法在院前或急诊室中尚未得到普遍接受。此外，当以相同剂量给药时，HTS与急性肾损伤的发生率高于0.9%NaCl引起的急性肾损伤的发生率。HTS还可导致高氯血症性代谢性酸中毒，增强创伤进一步出血和低钾血症，而SB可导致代谢性碱中毒。在引起临床相关的脱水或急性肾损伤之前，血清钠的最大耐受值和渗透压也不清楚，文献建议血清钠值不超过150 mmol/L，血清渗透压不超过320 mOsm/L，但这两个值在之前都受到了质疑，并且在某种程度上可以安全地超过。

      考虑患者的血压和血管内容量状态，特别是在多发伤的情况下，可以指导在利尿剂（如甘露醇）或扩容剂（如 HTS 或 SB）之间进行选择，以治疗 TBI 中颅内压升高。用于确定合适药物的其他宝贵信息包括心脏功能和肾功能，但可以理解的是，在院前和急诊室环境中并不总是能够获得此类信息。

4. 院前和急诊室设置的证据基础

       关于HTS与甘露醇相比优越性的争论已经持续了20多年，尽管进行了几篇系统评价，包括2篇Cochrane评。目前的印象是，在TBI的背景下，没有一个明显优越的药物。目前正在英国进行一项名为“糖或盐”的随机对照试验，比较推注HTS和甘露醇在ICU环境中使用推注治疗ICP升高的情况。然而，没有针对院前和急诊室设置的类似随机对照试验。

       Cook等人最近对评估HTS和甘露醇在TBI院前管理病例中的应用进行了一项专家小组综述，特别关注降低ICP降低、对神经系统结局的影响和低血压治疗。关于降低ICP，一些比较HTS和甘露醇的meta分析发现，两种药物之间没有差异，其他药物则倾向于HTS而不是甘露醇。然而，来自直接比较以及交叉和抢救治疗随机对照试验的证据支持HTS优于甘露醇。几项研究比较了渗透压治疗药物及其对神经系统结局的影响，未发现任何益处。其他研究调查了在院前环境中用于复苏的甘露醇和HTS的死亡率和/或发病率获益，未发现获益、。

       总之，尽管甘露醇、HTS 和 SB 可以解决与颅内压升高和脑水肿相关的生理异常，但只有微弱的证据表明，在院前或医院环境中使用这些药物进行 TBI 可改善幸存者的死亡率或长期功能结局。也有微弱的证据支持对没有脑疝或低血压临床特征的患者预防性使用渗透疗法。

5. 院前和急诊室设置的指南建议

    目前尚无指南建议专门支持在治疗 TBI 患者时在院前或急诊室环境中使用渗透疗法。神经关键治疗学会（NCS）发布了一些指南，主要是在ICU环境数据的背景下发布的，他们在2020年更新了他们的建议，并建议使用HTS而不是甘露醇来初步管理TBI患者ICP升高。然而，NCS确实承认这是一个有条件的建议，得到了低质量证据的支持。关于院前环境，NCS建议不要使用HTS或甘露醇来改善神经系统结局，但这分别基于中等质量和低质量的证据。

        脑外伤基金会（BTF）指南被广泛认为是设计和开发当地TBI管理方案的黄金标准。在2017年发布的最新第四版BTF指南中，作者对比较各种渗透疗法的研究进行了系统评价，并承认没有足够的证据支持渗透疗法的临床益处或推荐任何一种药物优于另一种药物。此外，2017年，BTF指南的作者因证据薄弱删除了先前发表的关于对没有ICP监测仪但因出现进行性神经功能下降或脑疝的体征或症状的患者使用甘露醇的建议。

       有趣的是，在美国国家卫生与临床优化研究所发表的“颅脑损伤早期管理”研究和“创伤监测与研究网络”研究中，完全忽略了渗透疗法对TBI急性管理的任何提及。

6. 结论

        总之，对于患有 TBI 的患者，在院前或急诊室环境中实施推注渗透压疗法没有强有力的循证论据。此外，如果要实施渗透疗法，对于哪种渗透剂最理想以及哪种渗透治疗具有最强的证据基础，尚无明确的答案。其他悬而未决的问题涉及患者重新给药的频率，渗透剂是否可以安全地换用给同一患者，以及临床医生何时应停止渗透疗法。鉴于不太可能有足够的平衡来试验是否应该在TBI患者中使用渗透疗法，数十年的TBI渗透疗法临床医生经验可能会继续推动其持续使用。此外，关于渗透疗法选择的辩论将继续由当地政策、个体患者特征和临床医生偏好主导。

来源：

• Alharbi. International Perspectives of Prehospital and Hospital Trauma Services: A Literature Review. Trauma Care 2022;2(3):445-462