 摘 要  摘 要 丛集性头痛由于其发作时疼痛程度重，易导致失能，且我国目前诊断正确率低、治疗欠规范，因此亟须制订规范化诊治指南。本指南由中国医师协会神经内科医师分会、中国研究型医院学会头痛与感觉障碍专委会组织制订，对近年来国内外丛集性头痛临床实践及高质量文献证据进行评估，针对丛集性头痛的发病机制、临床表现、诊断及鉴别诊断、治疗等方面进行详细述，旨在提高我国丛集性头痛的规范化诊疗水平，使更多丛集性头痛病人获益。 关键词 丛集性头痛；规范化诊疗；临床循证实践指南 前 言 三叉神经自主神经性头痛(trigeminal autonomiccephalalgia, TACs)是一组以单侧头痛、通常伴有显著同侧头面部副交感自主神经症状的原发性头痛。丛集性头痛(cluster headache,CH)作为其中的一种亚型，临床表现为严格单侧眼眶、眶上和/或颞部的极重度疼痛，伴痛侧自主神经症状和（或）不安、躁动感，由于其发作时疼痛程度剧烈，又被称为“自杀性头痛”。CH易并发焦虑、抑郁和攻击性行为，并可能出现多种并发症（如心血管疾病和自杀倾向等），导致了CH的极大疾病负担。同时由于CH的低患病率，许多医师对该病的认识程度欠缺，常导致CH病人无法被正确诊断。根据国外一项大样本量研究,43%的CH病人诊断延误时间在5年以上；而我国相关研究发现诊断延误超过5年的CH病人可达62.5%，超过10年的占比40.0%。因此制订CH临床诊疗的规范化流程对CH病人的早期诊断、评估及治疗具有重要意义。 一、方法 为促进我国临床医师对CH的规范化诊治，中国医师协会神经内科医师分会、中国研究型医院学会头痛与感觉障碍专委会组织编写制订本指南。本指南涵盖的临床问题包括：CH的定义、流行病学、发病机制、临床表现、诊断、鉴别诊断、治疗及预后等。本指南结合我国临床诊疗现状，并考虑相关诊疗措施在我国的有效性和可行性，为CH规范化诊治提供指导，供神经科医师、疼痛科医师、眼科和耳鼻喉科医师及普通内科医师参考。 该指南制订由中国医师协会神经内科医师分会、中国研究型医院学会头痛与感觉障碍专委会共同发起，中国人民解放军总医院、北京大学人民医院、重庆医科大学附属第一医院、大连市中心医院、大连医科大学第一附属医院、贵州省人民医院、河北省人民医院、吉林大学第一医院、吉林大学第二医院、江苏省人民医院、丽水市中心医院、联勤保障部队第940医院、联勤保障部队第988医院、辽宁省人民医院、南华大学附属长沙中心医院、山东大学齐鲁医院、山东第一医科大学第二附属医院、山东省立医院、上海交通大学医学院附属仁济医院、首都医科大学宣武医院、四川大学华西医院、苏州大学附属第一医院、武汉大学人民医院、西安交通大学第一附属医院、厦门大学附属第一医院、烟台毓璜顶医院、浙江大学医学院附属第二医院、郑州大学第一附属医院、中南大学湘雅医院为支持单位。 3. 指南制订专家组 成立指南制订专家组，成员以中国人民解放军总医院神经内科医学部人员为主，同时邀请来自全国各地的多学科专家，制订小组包括临床医师、指南制订方法学专家、临床流行病学和循证医学专家等共33名。 4. 指南注册与计划书撰写 本指南的制订方法和步骤主要基于2022年中华医学会发布的《中国制订/修订临床诊疗指南的指导原则（2022 版）》、2014年世界卫生组织发布的《世界卫生组织指南制订手册》，通过对我国一线临床医师的实际诊疗过程进行多轮调研，同时广泛检索和评价近年来国内外相关研究证据，共同起草并议定相关诊断及治疗推荐意见，并依据国际实践指南报告标准(RIGHT)和指南研究与评价(AGREE II)工具撰写全文。本指南已在国际实践指南注册平台(http://www.)进行注册（注册号:IPGRP-2022CN358)。 5. 证据的检索、评价与分级 本指南对2022年8月以前的PubMed、Medline、Cochrane、Embase等外文数据库、中国知网(CNKI)、维普等中文数据库进行检索，对设计合理、较高质量的研究文献进行总结分析，指南的推荐意见基于最高等级的研究数据，当无高质量研究或者研究结论不确定时，结合本指南制订专家组的一致意见，以及我国临床诊治现状、相关诊疗措施在我国的有效性和可及性等进行推荐，按照推荐分级的评估、制订与评价(GRADE）的要求进行证据等级评估。 6. 指南的发布、传播与更新 本指南的制订遵循循证医学原则。国际头痛协会(International Headache Society,IHS)的分类诊断标准为1988年首次颁布，1990年前后在我国推广，故确定检索1988年后英文发表的国外文献和1990年后发表的国内文献。通过对设计合理、较具价值的研究文献进行总结分析，按照推荐分级的评估、制订与评价(GRADE)的要求将证据质量分为4级，采用证据到推荐表方式，结合医学干预的利弊权衡、证据质量、价值观念与偏好、医疗成本与资源等因素，在此基础上经专家讨论给出2级推荐意见（见表1、图1）。
二、流行病学 三、发病机制  CH的发病机制仍未完全明确，目前认为其主要缘于三叉神经血管通路、三叉神经-自主神经反射、下丘脑三大重要组成部分的同步异常活动。 1. 三叉神经血管通路 三叉神经血管系统由三叉神经脊束核、三叉神经节与神经及其所支配的脑膜血管组成。三叉神经节作为假单极神经元，其外周突投射至硬脑膜及颅骨血管，中枢支集中投射至脑干的三叉神经颈复合体，成为将外周神经元连接至中枢系统的中继站；并激活由三叉神经颈复合体至丘脑的三叉神经血管通路，引起P物质、降钙素基因相关肽(CGRP)、神经激肽A等血管活性神经肽的释放，从而导致参与疼痛处理的皮质结构的激活，如额叶皮质、岛叶和扣带回皮质等。 2. 三叉神经-自主神经反射 三叉神经-自主神经反射在三叉神经末梢受到刺激时激活，反射性产生副交感神经症状，如结膜充血、流泪、鼻塞等。所涉及颅脑副交感神经系统通路起源于脑桥的上泌涎核，支配上面部的泪腺和血管，当三叉神经眼支受到疼痛刺激时可引起颅脑副交感神经传出纤维的反射性激活，从而出现相应血管的舒张以及结膜充血、流泪或鼻塞等自主神经症状。在自发性CH发作期间，颈静脉血液中CGRP（三叉神经激活标志物）和垂体腺苷酸环化酶激活肽(PACAP)/血管活性肠(VIP)（副交感神经激活标志物)浓度的增加，可提示三叉神经血管系统和颅脑副交感神经系统在发作期的激活。近期一项随机对照研究表明，PACAP和VIP诱导的CH发作与血浆CGRP及肥大细胞活化水平无关，提示PACAP/VIP介导的颅脑副交感神经系统激活可能独立于三叉神经激活通路之外。同时，颅脑副交感神经激活的自主神经症状可出现在CH发作之前，提示其可能是中枢神经系统来源的自主神经失调，即伴发于下丘脑功能紊乱而出现。 CH发作时除了副交感神经系统激活的症状外，常可出现头痛同侧面部交感神经功能降低的症状，通常表现为不完全的霍纳综合征（如瞳孔缩小、上睑下垂等）。目前认为上述症状的发生缘于副交感神经过度活跃导致神经血管扩张和血管周围水肿，两者压迫或牵拉位于颈内动脉外膜的眼交感神经纤维丛，从而引发交感神经受损症状。鉴于头痛发作前同时伴有交感神经张力的异常，有学者认为CH病人交感神经功能抑制症状可能来自下丘脑功能异常所引发的中枢源性自主神经功能失调。 3. 下丘脑 CH发作的季节性及昼夜节律性，表明其可能与生物钟系统有关，提示下丘脑可能参与了CH的病理生理学过程。神经内分泌学相关研究表明，在CH发作期和缓解期，下丘脑和垂体调节相关激素（如褪黑素、皮质醇、泌乳素、睾酮和生长激素）的24小时分泌模式均发生改变；相关功能和结构影像学研究所证实的下丘脑显著变化更直观地表明了CH的发病与下丘脑密不可分，其在头痛发作时激活并与多个脑区具有解剖、功能联系。同时，通过对CH病人发作期及发作间期的功能影像学研究发现CH发作期下丘脑的弥漫性功能连接障碍主要集中在与疼痛处理和调节有关的脑区，而发作间期则主要涉及包括疼痛系统和视觉系统在内的广泛大脑区域；从治疗效果看，靶向下丘脑相关区域的深部脑刺激术对CH治疗的有效性也进一步支持下丘脑在CH发病机制中具有关键性作用的观点。 此外，正电子发射断层扫描(PET)研究显示，与缓解期相比，CH病人丛集期内存在前扣带回膝部、后扣带回、前额叶皮质、岛叶皮质、丘脑和颞叶皮质的葡萄糖代谢增加；而与健康对照组比较，CH病人丛集期及缓解期均存在前扣带回膝部、额叶前部及眶回皮质的葡萄糖代谢下降，这表明丛集期和缓解期的中枢下行疼痛调节功能异常可能是CH发作的促发因素。此外，基于体素的形态测量学(VBM)研究结果表明，与CH缓解期相比，丛集期时在左前扣带回、岛叶皮质和梭状回中可观察到灰质体积增加，这些灰质体积的动态变化可能反映了与CH病理生理学潜在相关的疼痛调节能力下降。CH发病常伴烦躁或坐立不安，有研究认为这些症状与攻击或逃跑行为有关，而非对疼痛的反应；既往研究认为烦躁行为与下丘脑腹内侧部功能异常有关，鉴于杏仁核具有调控攻击行为、情绪变化的作用以及CH发作期杏仁核代谢增强，有学者认为后者破坏了杏仁核和下丘脑之间的正常交互作用，并产生了大脑抑制作用减弱，从而导致集群网络激活以及不安行为；同时有研究表明小脑和运动兴奋之间存在联系，因此小脑的活动或连接的改变可能与CH的躁动或不安症状有关，但仍需要进一步的研究来证实这一假设，而相关脑区有望成为特定症状的神经调控靶点。 四、临床特征 CH主要分为发作性CH(episodic cluster headache,eCH)与慢性CH(chronic cluster headache,cCH)。 （一）时间特点 CH发作常有一定的季节节律性，具体表现为季节交替时容易发生，如春秋季多发、冬季少发。大多数eCH病人丛集期的发生频率为每年1～2次，而我国的研究发现eCH发作频率相对较低，多为每1～2年发作1次。CH病人的丛集期持续时间存在明显东西方差异，如德国CH病人丛集期平均持续8.5周，英国平均持续8.6周，而亚洲（如中国、韩国）则具有较短的丛集期，分别为4周、5.8周。在相邻丛集期之间，eCH缓解期超过3个月，而cCH至少1年无缓解期或缓解期小于3个月。在丛集期内，CH病人每次头痛的持续时间为15～180分钟，头痛频率为隔日1次至每日8次，多为每日1～2次。同时，CH发作具有昼夜节律性特点，多数病人的每天头痛发作时间相对固定，故有“闹钟性头痛”之称。 （二）发作特点 1. 诱因 在丛集期内，饮酒、天气变化、气味刺激、情绪因素、精神压力、睡眠不足、药物（组胺、硝酸甘油）等均可诱发发作，其中最常见的诱因是饮酒、天气变化及睡眠不足。 2. 发作前（前驱）症状 CH发作前10～20分钟可出现头痛侧的不适症状、颅脑自主神经症状等前驱症状，我国的多中心研究发现82.3%的CH病人存在前驱症状，最常见为头面部不适、颈部僵硬感、焦虑、情绪低落、畏光等，同时前驱症状持续时间以≤10分钟(55%)居多，其次为10～30分钟、>60分钟、30～60分钟。 3. 先兆症状 先兆症状偶可见于CH，但亚洲与西方人群相比出现比例较低，仅部分亚洲地区报告了CH先兆症状的存在，其中视觉先兆是CH病人中最常见的类型，东西方的差异可能与种族或遗传因素有关。 4. 头痛特点 CH表现为发作性单侧的眼眶、眶上和/或颞部的重度或极重度疼痛，疼痛剧烈时可波及前额、顶、枕或面部，多表现为锐痛、搏动样痛、挤压痛或炸裂痛，可突发突止。头痛部位始终固定于一侧是其重要特征（亚洲人群出现右侧疼痛频率较高），但也有部分病人出现不同丛集期之间或同一个丛集期内头痛侧别的转换。头痛时伴有同侧自主神经症状是CH的重要特征，超过90%的CH病人至少伴有下述症状之一：结膜充血、流泪、鼻塞、流涕、眼睑浮肿、上睑下垂、瞳孔缩小、面部出汗及潮红等。亚洲CH病人多出现流泪、结膜充血及流涕；与eCH相比，cCH更多表现为瞳孔缩小、眼睑浮肿，而鼻塞较少见。 五、诊断与鉴别诊断 （一）诊断 ICHD-3中CH的诊断标准如下： 1. 符合2~4发作5次以上； 2. 发生于单侧眼眶、眶上和/或颞部的重度或极重度的疼痛，若不治疗疼痛持续15～180分钟； 3. 头痛发作时至少符合下列2项中的1 项：（1）至少伴随以下症状或体征（和头痛同侧）中的1项：①结膜充血和/或流泪；②鼻塞和/或流涕；③眼睑水肿；④前额和面部出汗；⑤瞳孔缩小和/或上睑下垂；（2）烦躁不安或躁动； 4. 发作频率隔日1次至每日8次； 5. 不能用ICHD-3中的其他诊断更好地解释。发作性CH：丛集期持续7天至1年，头痛缓解期至少持续3个月。 诊断标准：① 发作符合CH诊断标准，且在丛集期内发作；②至少2个丛集期持续7天至1年（未治疗），且头痛缓解期≥3个月。 慢性CH：丛集期头痛至少1年内无缓解期或缓解期小于3个月。 诊断标准：①发作符合CH诊断标准，且符合标准②；②至少1年内无缓解期或缓解期小于3个月。 cCH较eCH相对少见，但可互相转化，15%的CH病人可由一种亚型过渡至另一种亚型。CH的诊断应结合诊断标准及病史特点，如头痛严重程度、头痛侧别、发作部位、发作频率、持续时间、伴随症状等。对于CH发病过程中的发作前（前驱）症状、伴随症状、发作后症状应进行区分，避免漏诊及误诊。同时，部分轻微症状可在两次丛集期之间持续存在，尤其对于每日多次发作的CH病人，此时可能存在持续的背景性疼痛，应注意正确诊断。 CH诊断应在诊断标准基础上，结合我国CH病人临床特点综合考虑。例如，我国CH病人男性优势更明显，以颞部及眼眶疼痛多见，cCH较eCH患病率更低，疼痛多集中于三叉神经第一支分布区域，烦躁不安及躁动感发生率较低等，均可作为CH诊断时的问诊线索。 （二）鉴别诊断 CH的诊断需首先排除继发性原因，并与其他三叉神经自主神经性头痛相鉴别，如阵发性偏侧头痛、短暂单侧神经痛样头痛发作伴结膜充血和流泪(SUNCT)等，同时需区分伴有同侧自主神经症状的偏头痛、睡眠性头痛等原发性头痛。CH诊疗流程图见图2。
1. 继发性头痛 部分颅脑器质性损害表现可类似CH，单凭症状往往不能将其区分开来，需要进行综合诊断评估。对于新发生的疑似CH病人，如伴随任何神经系统局灶性症状或体征均应警惕继发性头痛。病史中若出现不符合C诊断标准的情况，如缺乏自主神经症状、头痛缺乏周期性、持续时间过短或过长、疼痛突然加重（如出现“有史以来最严重的头痛”）、非典型的CH发病年龄、女性病人、疼痛部位的改变、药物治疗无效等，都是指向头痛可能并非CH的潜在线索，需要进一步评估。目前已报道的继发性原因包括垂体瘤、血管性疾病、静脉窦血栓形成、颈内动脉夹层和闭塞、椎动脉夹层、动脉瘤、脑动静脉畸形、海绵状血管瘤、锁骨下动脉盗血综合征、感染、炎症、眶内肌炎、韦格氏肉芽肿、副鼻窦霉菌感染、多发性硬化、脑膜瘤、恶性肿瘤转移、海绵窦占位病变、鼻咽癌、青光眼等。对于首次出现的头痛，需警惕可能的继发性原因，同时药物治疗效果一定程度上可反映其是否为继发性头痛，但治疗有效不能完全排除继发，治疗无效时更应警惕；若发现了可能的继发性原因，需进一步确定继发性因素与头痛症状是否具有时间相关性。因此，对所有疑似丛集样头痛症状的病人都应该进行神经影像学检查，并建议根据具体情况行头颅MRI及增强扫描、头颈部血管检查、眼科及耳鼻喉科相关检查，以排除垂体、海绵窦、三叉神经出颅处等易继发丛集样头痛部位的病变。 2. 其他三叉神经自主神经性头痛 CH发作时大多数伴随三叉神经自主神经症状，因此需要根据头痛相关特点与阵发性偏侧头痛、持续偏侧头痛、SUNCT等进一步鉴别，如头痛的持续时间、频率以及对吲哚美辛的治疗反应等。不同类型头痛的持续时间之间可能重叠，因此临床需要结合其他特点进行综合分析。不同的三叉神经自主神经性头痛对急性和预防性治疗药物的反应有所不同：如持续偏侧头痛和阵发性偏侧头痛对吲哚美辛绝对有效，SUNCT对拉莫三嗪反应良好，维拉帕米、锂剂和托吡酯能有效预防CH等；但三者对治疗的反应也会有重叠，如吲哚美辛对部分CH也有一定的效果，维拉帕米和托吡酯可能对阵发性偏侧头痛和SUNCT有效，因此需多维度考量。CH与其他三叉神经自主神经性头痛的主要临床特点见表2。
3. 其他原发性头痛 （1）偏头痛偏头痛与CH之间有时可存在一定的表型重叠，易导致误诊。若偏头痛发作呈严格单侧，或与同侧颅脑自主神经症状并存，或者丛集样头痛发作存在头痛侧别转换、出现先兆症状、伴有畏光畏声、恶心或呕吐等，均需对两者进行仔细鉴别。CH和偏头痛还可能具有其他共同的特征，例如相似的触发因素如睡眠障碍、饮酒、紧张、高海拔、天气变化、对某些药物（降钙素基因相关肽、曲普坦等）以及神经调节治疗有效等。但有研究报道CH和偏头痛之间可能存在遗传学联系。此外，15.6%的CH病人与偏头痛共病，CH与偏头痛共病时其临床特征保持不变，可能会存在cCH病人发作频率相对偏高的情况。当出现以下情况时，更支持此头痛为偏头痛：①未经治疗的情况下，头痛持续时间较长；②日常体力活动会加重头痛或因头痛而避免日常活动（临床上很多偏头痛病人于头痛发作时选择卧床而非继续活动或工作，相反CH病人于头痛发作时常常躁动不安）；③疼痛严重程度有所不同，偏头痛常为中、重度疼痛，而CH常为极重度疼痛。但当存在很明显的周期规律发作时，头痛更支持为CH。 （2）睡眠性头痛 睡眠性头痛仅在睡眠时发作，多出现在凌晨1:00至3:00之间，故偶可与CH混淆。睡眠性头痛发作常较频繁，每月可达10次，持续超过3个月，常导致病人睡眠中痛醒，痛醒后头痛持续15分钟以上，可长达4小时；通常表现为轻、中度疼痛，有五分之一病人为重度头痛。其与CH的区别在于前者女性病人占优势，女性与男性比例为1.7:1；发病年龄偏大，常于50岁以后出现；疼痛多为双侧而非单侧；缺乏自主神经症状；且睡眠性头痛严格睡眠时出现，而CH白天也可发生；治疗方面，与CH相似之处在于睡眠性头痛对碳酸锂治疗亦有效，但睡眠性头痛睡前服用咖啡因、吲哚美辛和盐酸氟桂利嗪可能有效，此为与CH不同之处。 六、治疗 （一）急性期治疗 1. 治疗目的 快速缓解头痛，尽早终止急性期头痛发作。 2. 常用的评价治疗有效性标准 常用的评价治疗有效性标准包括：① 15分钟内无痛；② 30分钟内头痛程度（由中重度或极重度疼痛转化为轻度或无疼痛）；③疼痛改善持续时间达60分钟；④治疗15分钟内无需再次服药。 3. 急性期治疗推荐及评价 （1）曲普坦(triptan)类药物 曲普坦类药物为5-HT1B/1D受体激动剂，主要包括舒马普坦、佐米曲普坦、利扎曲普坦、那拉曲坦、阿莫曲坦、夫罗曲坦等。其中舒马普坦和佐米曲普坦常用于CH急性期治疗。舒马普坦有口服（片剂、速释剂）、针剂（皮下注射）、鼻喷剂及肛门栓剂。皮下注射舒马普坦6mg，15分钟头痛缓解率可达75%，约三分之一病人15分钟内头痛完全缓解。佐米曲普坦有鼻喷剂（5mg和10mg），口服片剂（2.5mg和5mg），药物亲脂性高，可透过血脑屏障，生物利用度高，口服40～60分钟起效，鼻喷剂较口服剂起效更快，约15～30分钟起效，治疗30分钟可达到较好疗效，且耐受性良好。根据目前国内曲普坦类药物现状，CH急性发作推荐佐米曲普坦5mg或10mg喷鼻。 （2）吸氧 急性期尽早吸入6～15L/min 的医用纯氧，大约15分钟后头痛完全缓解，有效率达80%，研究表明高流量较低流量更有效。考虑其安全性，妊娠期和哺乳期病人急性期可首选吸氧治疗。 （3）利多卡因 在曲普坦和吸氧治疗均无效或有禁忌时（高血压、心脑血管疾病等）可选用10%利多卡因滴鼻，该方法较为安全，除可能引起鼻黏膜不适，其他不良反应尚未见报道。但目前相关研究较少，缺乏随机对照研究，循证证据不足。 （4）生长抑素及其类似物 一项双盲、安慰剂对照研究表明，奥曲肽100μg皮下注射在发病15分钟内可有效终止CH急性发作，主要不良反应为腹泻、腹胀、恶心等胃肠道不适，及注射部位相关不良反应。对5-HT1B/1D受体激动剂和氧气无反应或不耐受的病人可选用该治疗。 （5）急性期非药物治疗 迷走神经刺激和蝶腭神经节刺激（参照神经调控治疗）。成人急性CH发作治疗推荐见表3。
（二）预防性治疗 1. 治疗目的 预防性治疗目的为降低丛集期内的头痛发作频率，减轻发作程度，并提高急性期治疗的疗效。 2. 预防性治疗的有效性指标 预防性治疗的有效性指标包括丛集期内头痛发作频率降低、头痛持续时间减少、头痛程度减轻以及对急性治疗的反应转佳等。 3. 预防性治疗指征 当CH 致使病人出现以下情况时应考虑预防性治疗：①病人的生活质量、工作或学业严重受损（根据病人本人判断）；②丛集期内头痛发作频繁；③急性期药物治疗效果欠佳或病人无法耐受。 4. 预防性治疗药物 （1）维拉帕米 目前被认为是CH预防性治疗的一线治疗药物。研究表明维拉帕米360mg可有效降低每日的发作频率，最大治疗剂量为每日960mg 。维拉帕米的给药时间应为既往丛集期1.5倍，用药后2～3周可达到最佳疗效。因维拉帕米引起的心脏传导阻滞发生率相对较高，治疗期间增加剂量前后应行心电图检查，服药期间应密切监测心率和血压。 （2）锂盐 对于维拉帕米治疗失败、不能获得维拉帕米或因为不良反应不能使用维拉帕米的病人，锂盐可作为预防性治疗二线药物。但长期使用可导致肾功能不全和甲状腺功能减退，且目前国内备有此药物的医院较少。 （3）褪黑素 下丘脑与CH的相关性及CH发作的昼夜节律性，均支持褪黑素治疗的可行性。但相关研究结果存在矛盾之处，一项小样本随机对照研究表明10mg褪黑素可降低eCH病人发作频率(P<0.001)，对cCH病人则无效；而部分个案报道其对于cCH病人亦有效。 （4）其他药物 托吡酯对CH的预防性治疗证据尚不充足，仅在维拉帕米或锂盐治疗失败或无药时使用。不同研究剂量不同，每天治疗剂量范围为25mg～400mg，口服给药应缓慢滴定，以减少不良反应。常见的不良反应包括认知障碍、感觉异常、言语障碍等，肾结石病人禁用。目前尚无足够的证据来评价丙戊酸钠预防性治疗CH的疗效，目前有部分小样本量研究表明加巴喷丁可能对难治性cCH有效，其他药物包括华法林、二甲麦角新碱和羟丁酸钠，目前也缺乏大规模临床研究。 （三）过渡性治疗 1. 过渡性治疗目的及指征 过渡性治疗也称为短期预防性治疗或桥接治疗，由于预防性治疗药物需要一定的时间以及药物剂量才能有效发挥治疗作用，对于每日头痛频率≥2次的高频发作病人，在预防性药物开始使用或增加剂量时可使用过渡性治疗，治疗周期通常持续不超过2周。 2. 过渡性治疗的有效性指标 过渡性治疗的有效性指标包括：CH的发作频率、头痛持续时间、头痛程度、发作急性期用药的次数、丛集期时间。 3. 过渡性治疗的药物评价及推荐 （1）皮质类固醇 皮质类固醇对CH的治疗可通过枕下注射或口服片剂。研究表明枕大神经(greater occipital nerve,GON)阻滞对于eCH病人较cCH病人效果更佳。 不同研究显示的枕大神经阻滞的皮质类固醇使用方法不同，可合并或不合并使用局部麻醉药；其不良反应主要为注射部位的疼痛。长期口服皮质类固醇存在潜在的严重不良事件，仅推荐短期使用，使用方法为口服泼尼松每日1mg/kg，连用3～5天后逐渐减停；国外一项最新的研究推荐口服泼尼松起始剂量每日100mg，连续5天，每3天减20mg，同时逐渐加用维拉帕米预防性治疗。 （2）麦角胺 有回顾性分析支持其在CH中的应用，但仍缺乏随机安慰剂对照试验验证疗效。不良反应主要为软组织坏死、远端感觉异常和溃疡等。CH预防性及过渡治疗推荐见表4。
（四）神经调控治疗 1. 治疗目的 对于药物治疗无效的难治性CH或对常规治疗不耐受时，可使用无创或有创的神经调控治疗，以减少头痛对于病人的严重不良影响以及致残性。 2. 常用的神经调控治疗方法 （1）蝶腭神经节射频消融术蝶腭神经节(sphenoidal ganglion, SPG)参与CH的病理生理过程，经皮蝶腭神经节射频消融术已被证明不仅可改善eCH，对cCH也具有一定治疗效果。一项开放性研究表明cCH病人经皮蝶腭神经节射频消融术治疗后，平均发作强度、平均发作频率以及术前和术后长达18个月的疼痛残疾指数均显著降低。目前尚未明确相关并发症，可作为CH治疗选择之一，但仍需进一步随机对照试验验证。 （2）蝶腭神经节刺激 蝶腭神经节刺激可阻断副交感神经传出，抑制SPG的激活。通过影像学定位于翼腭窝内植入蝶腭神经节神经调节器，电刺激参数因人而异，治疗参数范围在60~120Hz。另一项开放性研究表明，SPG刺激后，65% 疼痛缓解，50%疼痛消失，35%病人24个月后与基线相比头痛发作频率降低了≥50%。常见不良反应包括围手术期疼痛、肿胀、感染和神经分布区域的感觉异常。不良反应发生率为15.6%。 （3）非侵入性迷走神经刺激 随机对照研究结果表明，非侵入性迷走神经刺激(noninvasive vagus nerve stimulation,nVNS)对eCH 病人疗效优于cCH病人，可缓解急性期头痛发作。一项开放标签研究结果表明非侵入迷走神经刺激联合预防性药物，可显著降低头痛发作频率。常见不良反应包括刺激部位皮肤的疼痛感；接触部位皮肤过敏、红斑；口唇或面部下垂、抽搐；味觉异常。 （4）侵入性枕神经刺激 部分开放性研究结果表明侵入性枕神经刺激(invasive occipital nerve stimulation,ONS)可降低半数难治性CH病人的头痛发作频率，但多数病人需要同时联合预防性药物。其对发作强度或疼痛持续时间无明显改善。目前尚缺乏随机对照研究。 （5）下丘脑深部刺激术 下丘脑参与CH的启动，靶向下丘脑的深部刺激(deep brain stimulation,DBS)神经调控技术已被用于治疗药物难治性CH病人，已有案例报道该治疗可减少头痛发作频率和降低头痛强度，但目前唯一随机双盲对照研究结果为阴性。常见不良反应包括短暂性眩晕、恶心、间歇性复视、眼球震颤。最严重的不良反应是致命性脑出血。 （五）新型治疗药物 1. CGRP单克隆抗体 CH病人较健康对照血清CGRP水平升高，CH病人丛集期内CGRP水平高于缓解期，同时CGRP可以诱导CH发作。Galcanezumab作为一种CGRP的单克隆抗体，已于2019年6月在美国批准治疗eCH，且研究表明300mg皮下注射对eCH的预防性治疗具有一定疗效，但该药物的远期疗效和安全性仍需进一步研究。 2. 其他 目前仍无麦角酸二乙胺(psilocybin and lysergicacid diethylamide,LSD)作为预防性治疗CH的相关随机临床试验，一项53例病人的研究观察显示了麦角酸二乙胺作为预防药物和急性期治疗的良好结果，但尚缺乏科学有效的证据。 七、预后 eCH和cCH病人的长期结局有所差异。eCH与cCH之间可相互转化，eCH如控制不佳通常易转化为cCH，而cCH在规范管理下可转为预后较好的eCH。研究表明发病年龄晚、男性、病程超过20年可能为影响CH预后的关键因素。 八、总结 本指南是我国关于丛集性头痛诊治的第一部临床实践指导。鉴于丛集性头痛的高致残性及高疾病负担，需结合其病理生理学及疾病特点形成规范化诊疗体系，通过诊断、鉴别诊断及治疗提高其临床管理质量。然而，由于丛集性头痛相对少见，其临床证据仍相对缺乏或不充分，部分推荐意见的级别为弱推荐，因此临床医师在使用本指南时，需结合所在医院环境及具体的病人情况，如疾病严重程度、病人治疗意愿、病人对药物反应及病情进展等方面综合做出判断。 参考文献（略） 文章来源 编写委员会名单（按姓氏笔画顺序排列）： 于生元（中国人民解放军总医院）、于挺敏（吉林大学第二医院）、万东君（联勤保障部队第940医院）、万琪（江苏省人民医院）、王贺波（河北省人民医院）、王哲（大连医科大学第一附属医院）、王盛书（中国人民解放军总医院）、刘若卓（中国人民解放军总医院）、刘恺鸣（浙江大学医学院附属第二医院）、曲红丽（厦门大学附属第一医院）、陈建军（丽水市中心医院）、陈春富（山东省立医院）、陈素芬（南华大学附属长沙中心医院）、何俐（四川大学华西医院）、何秋（辽宁省人民医院）、何耀（中国人民解放军总医院）、李明欣（山东大学齐鲁医院）、李焰生（上海交通大学医学院附属仁济医院）、连亚军（郑州大学第一附属医院）、肖哲曼（武汉大学人民医院）、杨晓苏（中南大学湘雅医院）、罗国刚（西安交通大学第一附属医院）、武力勇（首都医科大学宣武医院）、周冀英（重庆医科大学附属第一医院）、胡冬梅（山东第一医科大学第二附属医院）、姚源蓉（贵州省人民医院）、赵红如（苏州大学附属第一医院）、赵红玲（大连市中心医院）、高晓玉（烟台毓璜顶医院）、郭淮莲（北京大学人民医院）、董钊（中国人民解放军总医院）、董铭（吉林大学第一医院）、薛战尤（联勤保障部队第988医院）。 参与编写：张明洁、张淑华 通信作者：于生元 |
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