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刘卓宝 肥胖已经是现代社会日渐蔓延的流行病，人数正以惊人的速度在增长，据WHO统计，至2016年，全世界已超过19亿成年人(≥18岁)超重，达到全人口39%，其中6.5亿人肥胖，比例高达13%［1］，这一数字正在与日剧增，2020年美国人已超1/3成人肥胖［2］，我国肥胖人数升速尤其迅猛，肥胖人口数量已位居世界前列，男性肥胖人数 4320 万，女性肥胖人数 4640 万［3］。但是，一方面，人们知晓肥胖可导致多种疾病而危害健康，另一方面，却又都感到减肥的过程艰难而痛苦，减肥的效果总不尽人意，减肥方法的副作用常很明显，甚至让人望而生畏。 实际上，千百年来人们多不知觉的是,人体肠道中有大量菌群无时无刻都在人体食欲调节、能量吸收、食物代谢及消耗截留的各个肥胖节点上，悄无声息地在扮演着重要的推波助澜或可能的抑制角色……。 自人类1719年由雷文虎克用自制显微镜发现人肠道有寄生菌肠道杆菌[4]，1903年由俄诺奖获得者伊利亚·梅契尼科夫从保加利亚酸奶中发现肠道益生菌[5]后，随着研究的深入，就有人笃信益生菌既能影响人体代谢就可能会有减肥作用，而一旦如愿，将无疑是找到一条一劳永逸、有百利而无一害的轻松减肥佳径,人们都在翘首以盼…… 益生菌真的能减肥？减肥益生菌的奥秘是什么？ 一、减肥益生菌的陆续发现 2004年，美国华盛顿大学Ｇordon教授团队做了一个著名的实验[6]：将胖、瘦明显不同的双胞胎姐妹的粪便菌群分别移植入相同体重的两个无菌小鼠的肠道里，继之给这两个小鼠喂食同样的低脂肪、高膳食纤维食物后发现，接受胖丫头粪菌移植（fecal microbiota transplantation，FMT）的小鼠竟被喂成了小胖鼠，其体脂量显著高于移植瘦丫头肠道菌群的小鼠，而后者的体重几无改变。深入研究发现，瘦鼠肠道菌群中益生菌比例远远高于胖鼠（论文发表于2013年《Science》上）。这一有趣的实验，也拉开了肠道菌群与肥胖症相关性研究的序幕。 2012年上海交大赵立平教授在12月13日国际微生物生态学领域的顶级学术期刊ISME Journal上的报告,首次在国际上证明了肠道细菌与肥胖之间具有直接因果关系。他在临床研究中发现一位体重达175公斤的肥胖患者的肠道里，有一种可以产生内毒素的致病菌——阴沟肠杆菌B29在过度生长，占到该肥胖者肠道总菌量的1/3多。遂设计了一种限制、消除该细菌的特殊营养配方，干预后，这种病菌数量很快下降到检测不出来的水平。而没想到的是，患者的体重竟然在将近半年内下降了51．4公斤！高血糖、高血压和高血脂等症状也均随之消失殆尽。后来，他们将这种病菌移植到其他志愿者的肠道内，发现原来很瘦的人也会快速长胖。2014年，赵立平教授当选美国微生物科学院院士。 2016年 Higashikawa F等作了随机、双盲、安慰剂对照试验：给肥胖成人志愿者中21名服用12周活的戊糖片球菌（Pediococcus pentosaceus）LP28粉末，给另外21位则服用热处理灭活了的LP28粉末，还有20位胖子服用安慰剂（麦芽糊精），结果：服用活的戊糖片球菌LP28粉末一组人的体重指数（BMI）、体脂率和腰围均仅有显著性降低，其他2组均无明显变化[7]。 2017年 Matsumoto M等给27名肥胖成人志愿者作了一项平行、双盲、安慰剂对照试验：17名服用动物双歧杆菌亚种乳酸菌（Bifidobacterium animalis sp.lactis）LKM512活菌，109个菌落单位（CFU）/天，另10人服用安慰剂，均每周服6天，共服12周，结果：服用活菌组17人的体重指数BMI和肠道正常产生的有害三甲胺（TMA）水平均见显著性下降，而安慰组10人均未见明显减少[8]。 2018年Minami J,等作随机、双盲、安慰剂、对照试验：用短双歧杆菌（Bifidobacterium breve）B-3 给80名肥胖成人志愿者中随机选取的40位（益生菌组）服用 12 周，1010 CFU/天，给另40名胖子服用安慰剂。实验结果：益生菌组成人的体脂质量、体脂百分比均获得显著性降低,而安慰剂组除微小波动外，均无显著性下降[9]。 2019年Pedret A，等用动物双歧杆菌亚种乳酸菌（Bifidobacterium animalis sp. lactis）CECT 8145 (Ba8145)，对126名腹部肥胖志愿者作了一项随机、双盲、安慰剂、对照试验：以活菌1010 CFU/天的量给志愿者中随机选取的42人（益生菌组）服用3个月，同时，给另随机选取的44人服用热灭活的Ba8145，剩下的40人服用安慰剂（麦芽糊精）。结果：服用活菌的益生菌组42人体重指数BMI、腰围、腰围/身高比、内脏脂肪面积、舒张压、胰岛素抵抗指数均见显著性下降（P＜0.05）, 尤其女性减肥更为突出，另2组人均无此变化[10]。 Vajro P等在2011年做的一项为期8周的实验发现, 服用高剂量益生菌可降低肥胖儿童的BMI和内脏脂肪 [11]。隔3年后， Alisi A等用一种包含9种菌株的混合益生菌VSL#3也同样降低了儿童的BMI[12] WuTR等2019年通过粪菌移植实验,发现了一种新的减肥益生菌—古氏副拟杆菌(Parabacteroides goldsteinii), 其抗肥胖作用和肠道微生物群构成有关,连同随后从粪便研究中发现的嗜粘蛋白-阿克曼氏菌（Akkermansia muciniphila，简称Akk菌）等，都有望成为新一代减肥益生菌，后者的肠道菌丰度与孕妇体重增加呈负相关，已被其证实[13], 近期一项涵盖了 105 篇文献和 6826 名参与者的荟萃研究还证明，妊娠期糖尿病、超重和肥胖孕妇在孕期补充益生菌, 对新生儿的出生体重无显著影响。补充含有双歧杆菌（短双歧杆菌、长双歧杆菌）、唾液链球菌嗜热亚种和乳酸杆菌（嗜酸乳杆菌、干酪乳杆菌和德氏乳杆菌）的益生菌，确可降低体脂、腰围和体重指数BMI[14]。 科学家的研究不仅发现服用益生菌能减肥，而且，反过来又发现肥胖者肠道内的菌群及其种类，尤其中的益生菌明显减少了。 2013年，欧洲研究团队利用宏基因组测序分析了丹麦和法国肥胖症人群的肠道菌群改变，发现其基因数目显著减少，即种类相对单一，人群患代谢综合征（肥胖+“三高”）的风险明显增加［15］。 2017年，上海瑞金医院内分泌研究团队分析了中国汉族年轻肥胖症人群的肠道菌群改变，也发现该人群肠道菌群中的益生菌种类显著减少，细菌多样性显著降低。研究发现筛选出来在肥胖人群中有显著减少的益生菌，如拟杆菌属、阿克曼菌属等的细菌丰度，与饮食种类（血清中谷氨酸、支链氨基酸等浓度）显著相关；并且，肠道益生菌群的变化可能也参与了手术的减重效应，在对肥胖者施行胃切除减重手术后，相关微生物和代谢改变也相应得到一定程度改善［16］。 有关减肥益生菌的研究方兴未艾，专业数据库的检索文献，动辄成百上千篇计，由此也可见，益生菌减肥并非空穴来风。随着发现的拥有减肥健康效应的益生菌菌株层出不穷地涌现，对下一代减肥益生菌的研究正越来越受到业内学者的重视，虽然国内至今尚缺乏超大样本的多中心研究结论，缺如国家及国际专业机构权威性的评估标准，尽管也不时冒出一些商家炒作的杂音，但从科学而论，益生菌的确拥有健康减肥的功效，这已成为业内共识和人们的普遍期待。其减肥的奥秘，随着研究的不断深入，也已逐渐显露端倪…… 二、肥胖-益生菌减肥的机理研究 众所周知，生活水准提高所带来的过多能量摄入，和生活便捷招致的运动消耗减少，加之遗传因素，终让人体的能量供给往往远大于需求，进而发生“过剩性”失衡，这是肥胖发生的重要基础。实际上，这又都是一个人体的“外在性”肥胖因素，而除此以外，也正是益生菌减肥所针对的，是生物学家们多年研究的另4个“内在性”肥胖因素： 1. 调整肠道菌群失衡说 人和所有的多细胞生物一样，出生后体内肠道的共生微生物都是经口摄入的，人的不同饮食就会带来不同的肠道微生物共生，它们包括1000 多种细菌、古细菌、病毒和单细胞真核生物等[17、18]。不同地区的饮食习惯，都会产生不同地区的肠道菌群构成共性，如西方国家人们的肠道厚壁菌比例较高，而中国人与韩国人的拟杆菌水平较高，日本人的肠道中放线菌比例较高。而相同地区的人，因为饮食的个体差异，又导致每个人都有自己独特的肠道菌群的微生态世界，这也就形成了人们常说的各不相同之个性化体质。 国外大量研究显示，高热量的饮食最终会改变肠道微生物的含量分布，使有害的微生物增多，并且会成为优势菌群[19, 20],肥胖人群肠道菌群丰富度与多样性上均明显低于健康人群[21],胖、瘦双胞胎间的肠道菌群多样性差异显著[22]。而Ley R E则直接证明了菌群失调与肥胖的发生有关 [23]。 2006年，著名肠道菌群专家杰弗里·戈登（Jeffrey I. Gordon）等，发现肥、瘦鼠及人的胖瘦都与肠道菌群组成存在关联。同为一窝小鼠的胖鼠比瘦鼠少了近50%的拟杆菌门（Bacteroidetes，简称B），而同为肠道内优势益生菌的厚壁菌门（Firmicutes ，简称F）却更丰富。肥胖者随其高糖、高脂、高热量食物的不断过量摄入，肠道菌的种类和菌量，与体重正常者比较，都会逐渐地明显减少，这种减少引起的菌群失衡，又加重了肥胖[23]。尤为突出的是，肠道拟杆菌门与厚壁菌门二者的比值（F/B），竟与经肠道吸收的能量呈明显相关性[24]：摄入含同等量卡路里的食物，F/B高的胖子从肠道吸收的热量，却显著性高于F/B低的瘦子,排泄的脂肪却少于瘦子。即前者每天摄入的饮食热量，可能一大半都被吸收了，而后者，却只吸收了一小部分热量。二者之间最终吸收的热量差距拉大，显然，导致胖、瘦的个体差异也益发明显[25]。 谭惠子[26]、谢婧雯 [27] 等的研究不仅证实了主要定植于人回盲部的拟杆菌数量与实验鼠的体重（g）成负相关，而且阐明了拟杆菌通过影响过氧化物酶增殖子激活受体（PPAR）的转录和表达，还有其拥有的人类蛋白组所缺乏的一些糖苷分解酶基因，以及能够根据需要进行稳定转换的活性糖酶的基因，有效调整了肠道对人体的能量供给。丁酸通常是厚壁菌门的细菌通过发酵产生，而乙酸和丙酸的合成通常与拟杆菌门有关 [28] 丁酸是各类细胞的主要能量来源（供大于求时可增肥），丙酸进入门静脉循环后，被肝脏作为糖异生作用的主要原料，乙酸则通过循环系统到达各个外周组织而被利用 [29] 。 这也就很容易理解，为啥有的人随便吃，也能保持健美的身材，而有的人就是吃的再清汤寡水，也要长一身肥肉了。 益生菌调整平衡减肥： 若能根据个体的肠道菌群谱，按个性化方案补充相应的具减肥效应的益生菌制剂，首当其冲就会纠正了肠道益生菌群的不平衡，打断了饮食-肠菌-肥胖间的恶行循环，使F/B比值的分母变大。虽摄入与前同样的食物，但经肠道获取的能量却大为减少，从源头上遏制了肥胖的形成。 Gordon团队[30]在小鼠动物实验成功的基础上，招募了12个肥胖志愿者，随机让他们选择两种低卡路里食谱进行饮食疗法减肥：要么限制脂肪（FAT-R），要么限制碳水化合物（CARB-R）。期间，通过细菌基因测序，对他们粪便样品中的肠道菌群组成进行长达一年时间的监测。结果发现同一个人的肠道菌群的菌谱具有延续性：随着时间变化，仍很相似，但与其他人有差异。在饮食治疗之前，肥胖者与体重正常者比较，其拟杆菌门细菌非常少，但厚壁菌门细菌较多。饮食治疗后，在两种饮食方式中，肥胖者竟奇迹似地出现了拟杆菌门增加，厚壁菌门减少的现象，而减重百分比与拟杆菌的增加之间存在显著性相关关系，但不与饮食卡路里多少的改变存在关系，只有当FAT-R组减重至少6%或者CARB-R组减重至少2%时，这种相关性才会出现。 美国JeffGordon实验室，还有其他一些实验室，也有大量证据证明，肠道经处理达到无菌的动物，即便吃高热量的饲料也是不会肥胖. 目前，研究发现的具有减肥功效的益生菌，已涉及数十种之多。但因实验方法各有不同，观察的指标也各异，报告的功效也参差不齐。 2. 消抑“肠漏-慢性低度炎”说 近年来大量研究显示，过量的葡萄糖、游离脂肪酸和氨基酸等营养物质，或不健康的饮食构成、胆汁酸、过敏原、应激、肠道菌群及其代谢产物短链脂肪酸和肥胖本身等均会改变肠道屏障功能[31、32]。肠漏，就是指肠道这种机械屏障功能受损，肠上皮细胞间紧密连接功能障碍，导致绕过细胞的旁路途径异常开放，肠道通透性升高[33、34]，或通过肠道上皮细胞黏附损坏或移位，而促使一些致病微生物和称作“内毒素”的脂多糖（Lipopolysaccharide, LPS）得以穿过肠道上皮层，不仅能引起肠道细胞凋亡、肠粘膜破损，进而还能进入到血循环中，诱导脂肪组织巨噬细胞(ATMs)发生可塑性的变化，产生促炎的M1型ATMs，最终导致机体发生广泛性“慢性低度炎症”[35, 36]，甚至还通过脑脊液的渗入，诱导下丘脑此种炎症反应, 出现下丘脑瘦素抵抗［37、38］,使人体长期处于亚健康的增肥状态。加之这种炎症会导致胰岛素过量分泌，故饥饿感不容易缓解，对食物的渴望和进食量都会不自觉地增强，肠道菌群失调会进一步加大，进入恶性循环，肥胖既是必然结果，也是该循环中最重要的一环，随着“循环”持续，加剧有时也在所难免。这类以肠道为突出的全身慢性广泛性低度炎症引起的肥胖，通常称之为“炎症型肥胖”。 益生菌抗肠漏减肥 针对这种亚健康状态的“炎症性肥胖”，现代医药学尚束手无策。用益生菌、益生元等来治疗非病理性疾病所导致的肠通透性升高，是目前较为明确的饮食及非药物疗法[34],从而可达到抑制“炎症性肥胖”的效应。 此类研究，近年来已迅速在多国开展，虽还在动物试验阶段，但已取得许多可喜的苗头。业已证明，益生菌能有效缓解此类肠漏症，而且可降低肠道菌群中LPS产生的浓度，从而缓解其诱导的组织和全身炎症，还能减少条件致病菌及其代谢产物，如三甲胺和吲哚等，下调促炎基因的表达[39]。 如：Ukena SN等，早在2007年就研究发现大肠埃希菌尼氏1917菌株(Escherichia coli Nissle 1917，EcN 1917)能够上调紧密连接蛋白-2( zonula occludens 2，ZO-2) 的表达，降低建模小鼠的肠道通透性［40］；Bergmann KＲ在2013年发现双歧杆菌可通过调节细胞紧密连接的密封蛋白，降低坏死性肠炎小鼠模型的肠道通透性［41］; Chelakkot C等2018年发现嗜黏蛋白－艾克曼菌 (Akkermansia-muciniphila)可以降低肠道通透性，增加肠道屏障功能［42］；Yin M等2018年的发现植物乳杆菌可降低肠道通透性、降低促炎因子( IFN-γ、IL-17 和 IL-23) 表达、增加抗炎因子( IL-4 和 IL-10) 表达 ［43］；Terciolo C等2019年发现布拉氏酵母菌 CNCM I-745 能够纠正肠道微生物群失调并改善肠道上皮屏障功能［44］；2016年台湾卫生研究院团队发现，在号称“永远吃不胖”的特殊基因变异小鼠（剔除了双特异性去磷酸酶dusp6基因）的肠道内，分离出一株肠道细菌，可抑制高脂饮食造成的发炎反应，达到减肥效果。这项研究成果发表国际期刊《自然微生物（NatureMicrobiology）》上，证实了此种特定的肠道菌种，能有效增加热量消耗，抑制饮食所引起的肥胖。 Del Piano M 等 2014 年给25名健康志愿者服用嗜热链球菌 ST10 ( DSM25246)的凝胶复合物，与安慰剂组相比，治疗组代表肠壁通透性高低的乳果糖/甘露醇排出率比值(lactulose mannitol excretion ratio，LMＲ) 及尿液中三氯蔗糖含量均降低，证明治疗组人群的小肠和结肠的通透性经益生菌治疗后获得了降低［45］。 这些益生菌通过缓解“肠漏-慢性低度炎”，即可有效治疗“炎症型肥胖”，临床研究正在如火如荼地开展中。通过补充益生元和益生菌，能够改善肠道菌群失调引起的慢性炎症，还可以改善肥胖、胰岛素抵抗和脂肪肝。当然，研究中涉及的中多种刺激益生菌增殖的物质（益生元），对肠道菌群数量和代谢的影响及机制需还有待进一步被阐明[46]。 3. 矫正“菌-肠-脑轴”失灵说 菌-肠-脑轴（microbiome-gut-brain axis，MGBA）是研究肥胖的前沿热点[47、48]它是由肠道微生物、肠道内分泌细胞、肠道激素、肠-脑神经及神经体液通路等组成的调控系统。胃肠道是人体最大的内分泌器官，有多种激素的分泌功能[49]，又拥有超过5亿个神经元，负责调节其产生一系列激素[50]，而后者则是肠-脑轴［51、52］的大脑与肠道间传递信息的信号。由1000多种微生物组成的肠道菌群中的厚壁菌门等部分，则可通过肠-脑轴影响机体代谢来参与肥胖的形成，如，作为菌外膜（又称内毒素）的脂多糖(LPS)，就会抑制一种能致肠道平滑肌收缩/蠕动的卡哈尔间质细胞增殖[53] 来使肠道神经正常调节功能迟缓（神经递质释放频率↓），而导致胃肠道运动减慢，热量吸收增强。 更重要的是，肠道菌群还能影响肠道激素的释放 [54]。自1902年，人类发现第一个肠道激素—促胰液素［55］后，人类已陆续发现了100多种胃肠道释放的活性肽激素，明确有基因表达的激素30 多种［56］。由胃、肠（大、小肠）、胰分泌的“8大家族”肠激素，多数都与糖脂代谢密切相关，如，回盲部分泌的胰升血糖素原-1（glucagon-like peptide，ＧＬＰ-１）［57、58］，十二指肠和空肠Ｋ细胞分泌的促胰岛素多肽（ＧＩＰ）［59］，和抑制胃排空、刺激胰岛素分泌和降低胰岛素诱导的食欲过剩等的胆囊收缩素（ＣＣＫ）［60］，由回盲部肠上皮Ｌ细胞分泌的能调节食欲和保持血糖稳定的酪酪肽（ＰＹＹ）［61、62］，和与ＧＬＰ-１作用一致的胃泌酸调节素（OXM）[63]，由胃分泌的促食欲肽胃促生长素（Ｇｈｒｅｌｉｎ）［ 64］等，都是参与了MGBA调控，在肥胖形成中能发挥重要作用的肠肽激素。一般除CCK、PYY以外， GLP-1、OXM及胰腺多肽(PP)、胰淀素(Amylin)、胰高血糖素等激素的作用都与体重呈负相关［65-67］。在大脑中，ＣＣＫ 还可激活孤束核（ＮＴＳ）诱发饱足感，并阻断下丘脑食欲素和黑色素浓缩激素（ＭＣＨ）的 ｍＲＮＡ 合成而减少饥饿感［ 68］。Schéle等 [69-70] 比较了无菌和正常饲养小鼠食物摄入调节激素、下丘脑和脑干进食回路的基因表达，发现在无菌小鼠的脑干和下丘脑中编码GLP-1和胃泌调节素前体肽的mRNA表达减少，充分证实了肠道菌群可通过肠激素和肠-脑轴通路，直接影响食欲、影响机体能量平衡,也是“炎症性肥胖”形成机制之一。 益生菌诱导肠-脑轴减肥 肠道菌群含有丰富的多糖消化酶，能够发酵不易消化分解的碳水化合物并产生短链脂肪酸（ＳＣＦＡｓ）等其他代谢产物［71］。 ＳＣＦＡｓ通过神经－内分泌－免疫调节，直接或间接介导MGBA，对宿主的生理功能产生重要影响 ［72］。 英国伦敦帝国理工学院的Edward.S.C教授等［73］对20名肥胖志愿者进行了随机双盲对照实验：给随机实验组喝下含有能使人肠道双歧杆菌和乳酸菌40倍速度递增，几天内即可达到原菌丰度2.5倍的菊粉丙酸酯１０ｇ/天奶昔（常规推荐剂量12g/天）[74]，而随机对照组则每天只喝不含菊粉丙酸酯的一般奶昔，2组正餐都一样拥为各种各样高热量或低热量的食物，比如沙拉、鱼或者巧克力和蛋糕等，完全不限量，随便吃。在磁共振成像(MRI)下观察大脑的活动情况,并检测体内肠激素水平。2周的研究显示，那些服用了菊粉丙酸酯的实验组胖子在看到“垃圾”食品后，大脑中有关对食物欲望的奖励区域（大脑中的阿肯柏氏核和尾状壳核）的活跃程度明显低于对照组胖子，餐后ＰＹＹ 和 ＧＬＰ１（降低食欲激素）的血浆浓度均见增加。结果，实验组胖子不仅对高热量食物欲望下降（志愿者自述：“对这些东西没有之前那么着迷了”），而且食量也能变小，食物摄入量平均减少了１４％ 多。后来，Wang Yuanwei等[75]将Edward.S.C的实验扩大至60名肥胖志愿者，时间延续至24周，结果，实验组胖子的体重平均下降2.5%，对照组体重却增加3%。其中，腹型肥胖的减肥效果比全身型肥胖者更为满意，经研究，［76］认为与腹型肥胖者的肠道菌群定植抗力较后者明显下降有关。实验研究结果提示，益生菌通过菌-肠-脑轴，获取减肥效应是可行的。 有的益生菌通过诱导肠黏膜细胞基因表达来获得减肥效果。2014年Gerald W.T给210名腹部型肥胖志愿者服用gasseri乳酸菌12周后，体重、器官周围脂肪、体重指数（BMI）、腰围和臀围都有所降低，腹部脂肪减少了8.5%[77]。然而，当停用益生菌后，肥胖试验者们在1个月内又恢复了所有的腹部脂肪[78]。通过基因检测，都证实服用益生菌期间肠壁细胞有关对糖、脂吸收的基因表达明显下调，停用后，肠壁细胞失去益生菌的刺激型诱导，1个月左右又回复原来减肥前的表达状况。 4. 参与糖脂代谢平衡说 WHO将体重指数（BMI,每身高米平方的体重公斤数）超过30者定为肥胖。 肥胖，实际上就是人们常说的肥肉、赘肉特别多，“肥肉”，其本质就是脂肪，包括皮下脂肪、内脏脂肪、脏器间脂肪等。脂肪，正常应该只占体重的10%-20%，从组织结构上看，主要是由一个一个脂肪细胞积砌而成。脂肪细胞是一种特殊细胞，在人的一生中只有婴儿期、青春期2次发育时机，人成年后脂肪细胞数则基本固定不变。在一个脂肪细胞内，胞核和胞质都被挤在一角，绝大部分空间都装的是柔动的脂肪滴，故整个脂肪细胞就好比一个盛有一包油的薄膜气球……。肥胖者主要是一个个脂肪细胞中脂肪滴的不断增大，少部分肥胖者的脂肪细胞数也比常人明显增多。从化学结构上看，脂肪（滴）主要是甘油三酯构架，即一个甘油分子有3个“脚”，上面各挂了一个脂肪酸。甘油作为“骨樑”，在所有脂肪分子中都是一样的，但脂肪酸有各式各样，再加排列组合不同，便有了千百种琳琅满目的油（液态脂肪）和脂肪。 鉴于脂肪对人体的功效主要是供能（能效9.3千卡/克，高于糖、蛋白质的4.1千卡/克）、溶剂（溶解脂溶性维生素、因子等）、缓冲（保护肌体和脏器免遭伤害）、保温（较少体温散失）四大功效，故从来源结构上看，脂肪主要有外脂肪吸收、非脂肪转化、肝脏自合成3种来源： ①摄入食物中的油脂，经胃肠道中消化液和菌群分解才能被吸收，进入体内后再经肝脏等组装成自已的脂肪； ②作为人体供能三大物质中的另2种糖和蛋白质，在满足人体需求后仍有盈余的情况下，尤其是“糖”类物质，都可通过人体三大物质生物转化枢纽“三羧酸循环”，转化成脂肪储存； ③在饮食中脂肪匮乏时，根据代谢需要，肝脏也可以利用血液中的一些原料和酶类合成自身脂肪。 但无论是脂肪分解供能，还是脂肪转化、合成、运输、储藏，其生化反应都是在人体神经-内分泌激素的调控下，通过一系列酶的催化而完成的，并在正常情况下，保持着动态的平衡。 近几十年新的研究已充分证实，作为维持这种平衡的一大力量，即来自人的肠道菌群，他们直接或间接参与了脂肪分解、合成及糖-脂转化的几乎全过程，尤在刺激肠-脑轴调控方面特别明显，这种实例已经枚不胜举（见上文）。故肠道菌群曾被科学家称为人类的一个新器官（NewOrgan）或隐藏的器官（HiddenOrgan）[79]、“人体第二基因组”（2010年《nature》杂志封面标题）。  益生菌参与脂代谢减肥 属于肠道优势菌种之一的益生菌拟杆菌，因含有一些人体无法消化的膳食纤维降解酶，而能帮助人体分解一些多聚糖，产生出人体相对含量接近95% 的乙酸、丙酸、丁酸、琥珀酸等短链脂肪酸SCFAs［80，81］等，而这些SCFAs则通过肠-脑轴（gut-brain axis, GBA）间接参与了脂、糖代谢调控，如增强脂肪酸氧化，减少脂肪储存，刺激瘦素（使人产生饱腹感）分泌，等 [26]。Cano P.G 的最新研究证实，单形拟杆菌 CECT7771 能够通过减少膳食脂肪的吸收、降低肝脏及血液中胆固醇和甘油三酯的浓度、降低血液中葡萄糖、胰岛素和瘦素达到减少体重的效果[82] [83]。 近年研究还发现肠道益生菌能通过产生的ＳＣＦＡｓ，激活人体多个脏器中都存在的一种血管生成素样蛋白4（又称禁食诱导脂肪因子，FIAF），在减肥中起着关键作用[84] 。因为后者就是脂蛋白脂肪酶(lipoprotein lipase，LPL)的抑制剂［85，86］，能调节肝脏、脂肪、肌肉的糖脂代谢［87，88］,阻止脂肪到脂肪组织中储存。有人直接将FIAF给肥胖者口服[89]或结肠注射[90]，结果，SCFAs均能明显减少其食量而达减肥效应。 Goto T的研究还发现[91]，肠道乳酸菌可将多摄入易致肝脏脂质沉积风险的亚油酸衍生物（共轭亚油酸，CLA）转化为人体必需的多不饱和脂肪酸（PUFA），既能抗全身炎症而减肥，还能预防动脉粥样硬化[92]。乳杆菌产生的反10,顺 12-共轭亚油酸（t10,c12-CLA）也具有抵抗肥胖作用，包括脂肪肝的情况也获改善 [93]。这个结果表明，通过益生菌产生的内源性 CLA 比外源性补充 CLA 具有更高的安全性[92]。 Guardamagna等的研究[94］还发现益生菌能降低低密度脂蛋白：他给３８名血脂异常的儿童中服用了３个月的双歧杆菌，结果显示，受试儿童的低密度脂蛋白水平下降8.2％ ，验证了补充益生菌治疗原发性血脂异常的有效性。瑞金医院内分泌研究团队的研究结果表明，肥胖人群肠道中多形拟杆菌（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ）的丰度明显减少,而给小鼠补充其活菌，可减少小鼠体脂量，减轻体重.并且证明多形拟杆菌可降低血清中谷氨酸盐水平，促进脂肪酸的氧化分解以达到减轻体重的作用［95］。 三、益生菌减肥的喜悦和困惑 随着本世纪以来对肠道菌群与人体健康关系的益发重视，有关益生菌减肥的研究不断深入，其轻松和一劳永逸的减肥过程让人们青睐有加。加之商家对研究成果的着力开发，益生菌减肥几成时髦。欣喜若狂的减肥成功者有之，沮丧而抱怨频仍的减肥失败者也有之。 细剖其中原委，服用益生菌减肥成功的原因恐怕只有一个：“用对了”！益生菌的菌种、菌株用“对”了，与自己的肠道菌群失衡状况“对”上了，服用的益生菌产品质量“对”头了，服用的方法也“对”路了。 如果服用益生菌减肥效果并不显著，你也别着急气馁，因为益生菌能成功减肥的节点与肥胖的复杂形成机制相对应，当然一个节点也不会少，而任一点出了问题，都可能会招致最终的减肥失败。 1.你对益生菌减肥是否存有误区？ 肥胖，是人体极其复杂代谢机制的结果。肥胖与肠道菌群的关系研究是新世纪以来，生物-医学-食品学界的最热门的基础性探究难题之一，但相关≠因果，大多还只是表象的相关性研究，真正能科学肯定因果关系的可靠研究仍是凤毛麟角。故在此研究成果指导下的益生菌减肥，还只能水是刚刚开始，有许多领域目前尚在积极探索中……。 虽然越来越多的研究确已证实，益生菌的减肥效应是客观存在和毋庸置疑的，但是，益生菌有许多菌种和亚种，并不是所有的各种（亚种）益生菌都能一样地有效减肥，当然具有效减肥功效的也远不止1个2个菌种或亚种。 现在已经发现具有较肯定减肥效果的益生菌有： 第一代益生菌：青春双歧杆菌(Bifidobacterium Adolescentis) [96]格式乳杆菌（Lactobacillus Gasseri）SBT2055、鼠李糖乳酪杆菌(Lacticaseibacillus rhamnosus)、发酵粘液乳杆菌(Limosilactobacillus fermentum)、约氏乳杆菌(Lactobacillus johnsonii) 308、干酪乳酪杆菌（Lactobacillus casei）、植物乳植杆菌(Lactiplantibacillus plantarum)、chang长双歧杆菌婴儿亚种(Bifidobacterium longum subsp.infantis) [97]、长双歧杆菌长亚种(Bifidobacterium longum subsp.longum)和短双歧杆菌(Bifidobacterium breve)B3[98,99]、动物双歧杆菌动物亚种（Bifidobacterium animalis subsp.animalis）、戊糖片球菌（Pediococcus pentosaceus）LP28 [99]、 其他还有：古氏副拟杆菌(Parabacteroides goldsteinii)和多形拟杆菌(Bacteroides thetaiotaomicron)、加氏乳杆菌(Lactobacillus gasseri)、地衣芽孢杆菌(Bacillus licheniformis) [100]、动物乳酸菌（Bifidobacterium animalis sp. lactis）CECT 8145 (Ba8145)、乳酸菌（lactis）LKM512、gasseri乳酸杆菌[101]、sakei乳酸菌[102]、淀粉乳杆菌、单形拟杆菌 CECT7771[26]，等。 第二代候选菌有：嗜粘蛋白-阿克曼氏菌（Akkermansia muciniphila，简称Akk菌）、不产肠毒素脆弱拟杆菌（Nontoxigenic Bacteroides fragilis ，NTBF ）是二代益生菌中的重要候选菌株[99、103、104]）粪杆菌属、梭状芽孢杆菌属、拟杆菌属 [105]。多形拟杆菌（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ ）[95]等 。 益生菌不是一般减肥药，它不会引起腹泻，更不会导致严重的“厌食症”，服用益生菌期间没有任何不适反应。益生菌也不是特效减肥药，不要指望“药到病除”，立竿见影，必须要有持之以恒地服用一段时间的思想准备。 益生菌是辅助性肠道活菌群的平衡调整剂，必须是能保证将相当数量的活菌送到肠道的制剂。数量不足或成活率不够都难有效果，如果吃的本身就是死菌，那吃的数量再多，也肯定无济于事。 短期内，让体重有所降低可能并非难事，但长期、可持续的减肥才是服用益生菌减肥的理想追求。这就需要足量活菌能到肠道远端“定植”下来，而要达此目标绝非易事。想服用益生菌后即可一蹴而就，在自己肠道中定植下来，那只能是一厢情愿。 2.你服用的益生菌的菌种（株）是否正确？ 尽管最新研究发现给母亲口腔食入粪肠球菌（Enterococcus faecium）能进入胎儿羊水及胎便中[106,107]，但同时也发现吃奶后婴儿粪便中的优势菌群（变形菌门）已不是其胎便菌群（厚壁菌门）[108]，故“肠道菌群来自摄入”仍是基本事实。有研究已证实，有约57%的肠道菌群改变都是因膳食习惯的改变引起的[109],而且有趣的是，从饮食习惯变化的第二天，益生菌菌群即可开始改变，并能维持7天[110],故每个人不仅有自己独特的肠道菌群，而且其改变、失衡的内容也悬殊各异。 所补乃所缺，方能显效。否则不缺的大补，短缺的更缺，那定将无功而返，搞不好，服用过久还会弄巧成拙，出现不该有的身体不适。 此外，肠道菌群有1000多菌种[111]，每一种都有多种不同的种属及亚种。在同一菌种中，可能有的菌株是有害菌，有的菌株却是益生菌。所以“益生菌”是个十分严格的定义，至今国家公布的第一代益生菌名单也只有区区几十个菌种及亚种[112]。例如，乳酸菌（lactic acid bacteria，LAB）是一类能利用可发酵碳水化合物产生大量乳酸的细菌统称。至少包含18个属，200多种 [113]。 虽绝大部分都是人体内必不可少，且具有重要生理功能的益生菌（如gasseri乳酸杆菌能减轻腹型肥胖等），在我国公布的益生均名单上也占有最重要地位[114]，但其中也有极少数乳酸菌（菌株）却作用相反，服用后反而能增肥，如嗜酸乳杆菌的摄入不仅无助体重的减轻，反而会导致体重的增加 [115] ；大肠埃希菌尼氏 1917菌株(Escherichia coli Nissle 1917，EcN 1917)能降低建模小鼠的肠道通透性，阻抗“炎症性肥胖”的形成［116］，但移位的非致病性大肠埃希菌 C25 菌株却正相反：增加肠道通透性，加重“炎症性肥胖”；脆弱拟杆菌分为产肠毒素脆弱拟杆菌（ETBF）和不产肠毒素脆弱拟杆菌（NTBF），前者对人体有毒性，后者却无毒性，还能减少肠道通透性、防止肠道病原体感染而缓解“炎症型肥胖”，也被认为是二代益生菌候选菌株之一[104]。这样的例子还有很多。 早期的第一代益生菌主要应用于食品或营养添加剂, 随着功能菌株的不断研究，下一代益生菌正呼之欲出……目前已有20多家单位正在进行特定活菌生物药物研发，在研项目30多种，进度最快的已处于临床III期，国外已经对微生态相关药物临床疗效进行了循证评价并制定了应用指南……嗜粘蛋白-阿克曼氏菌（Akkermansia muciniphila，简称Akk菌）可以说是诸多候选菌中最具实力的一种[115]。 可见益生菌本身的确定很复杂，也不是所有的益生菌都有减肥效果，至于与自己的肠道失衡菌群“匹配性补充”，那就更难了，因为至今尚无这类大众化的个体肠道菌菌谱检测服务机构问世，人们只能根据一些基础性研究结论和可靠的实践报告作出自己的判断。 3.你吃进去的益生菌是否在起作用？ 活菌、足量、定植是益生菌在肠道中能其作用的三大基本条件： 活菌，一是指吃下去的为活的菌，另一是指吃到肠道后仍为活的菌，至少要有足够的存活率。前者涉及产品生产、运输、储存（也包括消费者低温保存等）的条件何质量，相对来讲较容易控制，而后者要做到，似乎就不那么简单了:①冲服粉剂或吞服胶囊的水温一般不宜超过40℃（超.死活菌），这个温度不是一般讲的“热水”，而只是用舌头试着“不感到凉”而已。②我们一般人的胃酸pH值在0.9-1.8之间（盐酸pH=1），进餐后被稀释，pH值会上升到3.5左右，萎缩型胃炎胃酸匮乏，pH值可达7.0。故一般未经特殊处理的益生菌活菌，经过胃酸的浸没后只会“全军覆没”，自然也就谈不上什么减肥效果了。这是益生菌活着进入肠道必须经过的最重要，也是最难的一关。近年刚发展起来的微囊包埋技术很好地解决了这一难题，用天然或合成的耐酸抗氧化大分子囊材将一个个益生菌菌体包埋在直径仅有l～5 000μm(通常为5～250μm)的微小胶囊里，就能逃过这一劫。我国魏敏采用挤压法制备的副干酪乳杆菌微胶囊的囊内外活菌率（包埋产率）可高达82.23%、储存存活率达63.45%[117]。所以，推荐服用正规大企业的微囊型益生菌，并尽量在餐后15分钟内服下就是这个道理。 足量，就是益生菌的菌量（又称密度或丰度），必须达到100万CFU/mL(g)以上，CFU是“菌落形成单位”,为colony（定殖）、forming（成型）、unit（单位）3个英文单词缩写。这也是国家对益生菌制剂的基本质量要求，一般在产品外包装上都有醒目标注。这一数据值得关注，但是其是否使用了微囊包埋新技术，其包埋产率、包埋效率、储存存活率是多少，就更需关注了。 定植，是指益生菌在肠道长期“定居”下来，而不是匆匆肠中过的“过客”。因为如果不能定植下来，就会随粪便被排出体外，如此边吃边排，就难以生长、繁殖，达到稳定而可持续的减肥等功效，遗憾的是，益生菌定植的实际难度却远超过胃酸“关”，后者尚能通过现代科技手段来克服，而前者则是肠道菌群的“原住民”习性使然，它们往往有“抢地盘”、“占山为王”的特征，在广袤的肠道表面上能形成了一层保护膜，杜绝外来的所有“入侵”者（包括服用的益生菌），尤其是“不得势”的少量有害菌的定植、“捣乱”。世界顶尖学术期刊《自然》最近的一篇新研究报道[118]，Mougous博士研究了数百种细菌，惊奇发现肠道微生物有一套给其他细菌“下毒”的分泌系统。这套系统就像一个分子注射器，把毒素注入邻近的外来细菌的菌体内，破坏其细胞壁、撕裂细胞膜、耗尽细胞的能量来源等。许多刚服用的益生菌都会因此而被当作外来争夺资源的“异类”。与此同时，为了防止自我伤害和被“同胞”伤害，它们还会产生相应的免疫因子作为“解药”,甚至还会时不时“偷”来其他细菌的抗性基因，健全自己的防御。这类情况尚在深入研究中，还没找到这一普适性“解药”。 4.你是否之前曾有过体重成功减轻的经历，现在又回到老样子了？ 确有个别益生菌减肥者出现“反弹”的情况，在“成功”减肥后，体重又迅速回升了，这种现象通常也称为“复发性肥胖”。根据小鼠动物实验研究显示[115]，其原因主要在于长期的肥胖，使肠道菌群发生了长时间适应性的结构变化，慢慢就被“固定”了下来，即使现在被人为重新调整了，但它们又会在你不知觉中“固执”地再回复到原来那固定的状态，这种类“记忆”的能力，只出现在极少数肥胖时间较长者身上，是益生菌减肥者出现肥胖“反弹”的主要原因。研究发现，可以通过调整肠道菌群的生长环境来加以进一步调整。例如在服用益生菌制剂时，加服类黄酮、益生元、膳食纤维、低聚果糖、菊粉、抗性糊精、果胶、辣椒素及魔芋等其中的1-2样，即可能增强进入肠道的益生菌活力，促进脂肪代谢，喜获减肥增效的局面，体重有望再度持续下降，并不再反弹，不过，这是一个比较耗时的过程。 5.你是否在服用益生菌期间继续注意改变饮食等不良习惯？ 有不少人以为，既然益生菌能轻松而持续减肥，那就不必再注意饮食、锻炼、休息等问题了。实际上，这里存在着误区。 不错，有许多实验已证实，服用减肥益生菌期间，对高糖、高油食物不会再那么痴迷，食量也会减少，但那是在服用的制剂品质和储存都有保证，补充的菌种和服用的方法都正确的情况下，益生菌能够在你的肠道里已定植下来发挥作用后才出现的情况，而在刚服用不久，或菌种不能发挥功效时，就不会出现这种状况了，如果这时你的饮食倒不加控制了，运动也懒得去做了、熬夜却照常了，那不是等于在变本加厉地恢复到减肥前的状态吗？实际上，就算你服用的益生菌确已发挥功效，你继续注意减肥式饮食、运动、休息等一套合理的生活方式，那显然，只会提高你的减肥效果和效率，若持之以恒，养成习惯，还有防止反弹的优势。因为肥胖的形成机制本来就是多方面因素共同作用的结局，有些因素之间存在有千丝万缕的联系呢，只有综合治理不放松，才能切实达到我们理想的减肥目标。 6.你是否会对未来的益生菌减肥效果产生怀疑？ 实事求是地讲，大可不必。肠道菌群研究是当代主流的科学技术研究前沿，全球正在加码研究，每年的专题科研论文报告都以千计递增。益生菌研究，尚处于早期初始阶段，在我国，仍主要限于生物-医学-食品学科研究生探索性研究水平。完全可以深信，随着越来越多的科学家投以关注，和研究不断地深入，益生菌减肥，从一系列基础理论，到一整套标准个性化检测、诊断、治疗方案和实际措施，一定会给你带来精准而轻松、快乐而满意的减肥新体验。 参考文献： [1]WHO． World Health Organization healthy diet fact sheet mimber．394，2017． [2] Blüher M. 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