【原】WE14笔记 l 2021骨质疏松症-管理方法（全）**

CK医学Pro 2022-10-13 发布于北京

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CK注：我院增加11月份进修报名，报名时间：10月10日~10月21日，10点~22点，录取时间为22日~30日；报道时间为11月初，具体通知点击文后“阅读原文”

CK注：世界骨质疏松日是在1996年最早由英国国家骨质疏松学会创办，从1997年由国际骨质疏松基金会(IOF)赞助和支持，当时定于每年6月24日为世界骨质疏松日。其宗旨是为那些对骨质疏松症防治缺乏足够重视的政府和人民大众进行普及教育和信息传递提供了一个非常重要的焦点信息。随着参与国和组织活动逐年稳定地增长，世界骨质疏松日的影响日益扩大，到了1998年世界卫生组织(WHO)开始参与并作为联合主办人，担当了一个非常重要的角色，并将世界骨质疏松日改定为每年10月20日。为迎接2022骨质疏松日，陆续更新公众号内部分内容：

前文链接：

WE14笔记 l 2021骨质疏松症-骨骼生物学篇（全）**

WE14笔记 l 2021骨质疏松症-危险因素和临床评估（全）**

WE14 l 2021 l 30-3

骨质疏松症

管理方法

编译：陈康

内容：

一般措施

膳食

活动

生活方式

药物治疗
抗吸收药物
骨形成药物（同化）

骨质疏松症的综合管理计划包括诊断高危人群，排除低BMD的继发原因，并选择适当的治疗方法。大多数65岁以上的女性和70岁以上的男性通常建议通过DXA筛查来评估髋部和脊柱的BMD，许多人(但不是所有人)都进行了这种评估【National Osteoporosis Foundation (NOF). Clinician’s Guide to Prevention and Treatment of Osteoporosis；Department of Health and Human Services. Office of the Surgeon General. The Surgeon General’s Report on Bone Health and Osteoporo-sis.】。此外，越来越多的人认识到，骨折的发生，特别是由于小创伤引起的骨折，应该是进行包括BMD在内的更全面风险评估的信号，并且在过去5年中，骨折联络服务（fracture liaison services）的发展迅速，许多团体强调其重要性【International Osteoporosis Foundation. Women over 50 will expe-rience osteoporotic fractures, as will men: facts and statistics.；National Osteoporosis Foundation (NOF). Clinician’s Guide to Prevention and Treatment of Osteoporosis；l. Evidence of effectiveness of a fracture liaison service to reduce the re-fracture rate. Osteoporos Int. 2016;27:873–879】。

随着人们越来越认识到除BMD外风险因素的重要性，风险评估应包括BMD和其他风险因素。在FRAX算法中可以很容易地将这些因素结合起来而非仅仅是BMD，以获得骨折的总体风险，这可能还有助于做出临床决策。FRAX评分可在线获得，现已在大多数DXA扫描软件中实施，因此初级保健医生可以在一份报告中轻松获得相关诊断信息。

在美国，一种常用算法符合国家骨质疏松基金会制定的指南(见表1)，重点强调骨密度T评分低于-2.5或有髋部或脊柱骨折史的患者应考虑接受治疗【National Osteoporosis Foundation (NOF). Clinician’s Guide to Prevention and Treatment of Osteoporosis】。在这些指南中，FRAX用于BMD较低但不在骨质疏松范围内的患者。在其他国家，治疗决策完全基于风险，但许多临床试验结果充分证明，考虑治疗BMD T评分低于-2.5的患者，而不考虑其他风险，也是合理的【J Bone Miner Res. 2012;27:211–218；J Bone Miner Res. 2004;19:1241–1249；Maturitas. 2013;75:392–396】。

表1 用于计算个人10年内骨折概率

相关骨折风险因素的不同组合

关于药物治疗的临床决策应考虑几个注意事项。

首先，骨质疏松症治疗可将骨折风险降低高达50%，但这意味着尽管进行了治疗，有些人仍会继续骨折。

其次，生活方式和药物干预可能是长期措施，因此成本、依从性和安全性必须纳入治疗决策中。研究表明，每周或每月口服双膦酸盐治疗后，超过40%接受治疗的个体将在1年后不再继续治疗。

第三，T评分高于-2.5的女性发生脆性骨折并不罕见，而根据之前提到的共识会议定义，此类患者有骨质疏松症【Osteorporos Int. 2006;17:986–995】。事实上，在美国超过140，000例绝经后妇女的国家骨质疏松症风险评估队列中，几乎三分之一的骨折女性的BMD评分也在低BMD范围内 (T评分在-1和-2.5之间)。

1. 一般措施

饮食

钙

对于已确诊患有骨质疏松症的女性，钙补充剂应作为药物治疗的辅助药物，并且必须成为改善骨丢失的任何预防策略的一部分。钙摄入量增加可降低继发性甲状旁腺功能亢进(通常随年龄增长而出现)，并可增强新形成骨的矿化。钙和维生素D联合或单独降低骨质疏松个体骨折风险的证据仍存在一定争议。然而，最近一项关于钙和维生素D干预试验的荟萃分析显示，当1200 mg钙与＞800单位的维生素D联合用药时，BMD持续增加(尽管幅度较小)，非椎骨骨折减少【Lancet. 2007;370:657–666】。在高危女性中，单独补充钙并未显示能降低非椎骨骨折的发生率。最近，来自妇女健康倡议(WHI/ Women’s Health Initiative)的一项大型钙干预试验未显示每日补钙和400 IU维生素D对所有绝经后妇女的髋部骨折减少，但对60岁以上的妇女而言，风险降低具有统计学意义【N Engl J Med. 2006;354:669–683】。另外需注意，该队列中补钙与肾结石风险增加17%相关。目前，医学研究所(IOM/ the Institute of Medicine)仍建议所有绝经后妇女的平均总钙摄入量为1200mg/天。随着摄入量超过2000mg/天，肾钙质沉着症的风险肯定会增加。

维生素D

维生素D对骨骼维护和增强钙吸收至关重要。此种维生素不足是一个日益严重的问题；所有髋关节骨折患者多达三分之二被归类为维生素D缺乏症。生活在慢性病护理环境中的老年人尤其脆弱。一项大型RPCT研究显示，与接受安慰剂的受试者相比，接受钙和维生素D治疗的（平均年龄）84岁疗养院居民的髋部骨折减少43%【N Engl J Med. 1992;327:1637–1642】。然而，这些受试者的25(OH)D水平存在显著抑制，因此也可能发生骨软化症。在一项以人群为基础的大规模钙和维生素D研究中，补充维生素D对非椎骨骨折没有影响【N Engl J Med. 2006;354:669–683】，但依从性和维生素D水平的评估没有得到足够好的记录，因此不能排除这种影响。至少有一项荟萃分析表明，每天需要800国际单位的维生素D加上1200毫克的钙，才能将髋部骨折减少约10%【Lancet. 2007;370:657–666.】。IOM建议每天的平均摄入量为600国际单位，但70岁以上的男性和女性除外，对此类人群，IOM建议每天摄入800国际单位的维生素D。IOM记录的维生素D补充的耐受上限为4000国际单位/天。

值得注意的是，美国预防服务任务组(the U.S. Preventive Services Task Force，USPSTF)的荟萃分析未能显示钙和维生素D对骨折风险的影响【Ann Intern Med. 2013;158:691–696.】。三项系统综述显示，维生素D单独使用不会影响BMD【Lancet. 2014;383: 146–155；BMJ. 2010;340: b5463；Cochrane Database Syst Rev. 2009:CD000227】。因此，如果维生素D对骨量和骨折有影响，则可能仅限于高风险和低钙摄入的老年人。除维生素D补充剂对骨骼的潜在积极影响(尤其是对老年女性而言)之外，维生素D还可能降低跌倒的风险，但正如最近的一项荟萃分析所指出的，在影响大小方面仍存在重大争议。此外，尚不确定VDR在成人肌肉组织中的表达水平是否足以介导任何直接影响。因此，对于大多数骨质疏松症患者而言，800 IU/天的维生素D足以维持足够的25-羟基维生素D水平。然而，对于骨量低、25-羟基维生素D水平不足或不足(即< 20 ng/mL)的患者而言，每周服用一次50，000 IU的麦角钙化醇(维生素D2)或胆钙化醇(维生素D3)是将维生素D水平恢复至正常范围的安全有效的方法。此外，在预防骨折、跌倒和/或心血管疾病方面，如无效(每月100，000 IU胆钙化醇)【Lancet Diabetes Endo-crinol. 2017;5:438–447；JAMA Cardiol. 2017;2:608–616】，或甚至跌倒和骨折风险增加(每年口服500，000 IU胆钙化醇)，应避免大剂量追加维生素D补充剂【JAMA. 2010;303:1815–1822】。目前正在审查维生素D的上限水平，以确定较高剂量是否有毒性。目前的耐受性上限设定为每天4000国际单位。美国预防服务工作组/ USPSTF不建议对正常人进行维生素D水平充足性筛查；然而，在骨质疏松患者中，至少一种血清25(OH)D水平的检测被认为是诊治的标准，特别是对于那些开始双膦酸盐治疗的个体。

自20世纪80年代初以来，维生素D类似物一直被用于治疗骨质疏松症。然而，这仍然是一个有争议的领域。高剂量的1，25(OH)2D可增加骨量，但许多患者会出现高钙尿症或高钙血症。剂量为0.5ug/天时，1,25(OH)2D降低了脊椎和非脊椎骨折的发生率，并增加了骨密度，但这一发现是在一个非常小的随机试验中得出的。其他研究发现，窄治疗窗（治疗时间短）无多大获益，尤其是在肾功能和高钙血症方面。目前，不建议将维生素D类似物用于骨质疏松症的常规治疗。肾功能不全(CKD ≥ 3和高PTH水平)患者的一部分可能受益于补充罗盖全(rocaltriol)，同时应非常仔细地监测血清PTH。

身体活动

卧床休息或固定不动，尤其是对老年人而言，可能会导致快速骨质流失。此外，跌倒的次数随着年龄的增长而增加，导致骨折的跌倒次数也在增加。由Cochrane Review Group进行的一项荟萃分析表明，肌肉强化、平衡再训练、家庭危险评估、停用精神药物以及使用多学科风险因素评估程序对防止跌倒是有益的【Cochrane Database Syst Rev. 2012:CD007146】。另一种方法是通过垫料减少跌倒期间施加在髋部的负荷。至少在一个人群中，髋关节保护器已被证明可降低髋关节骨折的风险，但依从性通常较差。最近的一项研究未能证明这些装置在辅助生活设施中对老年妇女的疗效【Cochrane Data-base Syst Rev. 2014:CD001255】。定期体育活动，包括有氧、负重和阻力锻炼，在增加绝经后妇女的脊柱BMD和加强肌肉质量方面是有效的，但没有大规模研究确定这些干预措施是否能降低骨折风险。

生活方式

其他干预措施，如戒烟和减少酒精摄入，应在个人预防性健康策略框架内加以考虑。然而，就了解这些生活方式的改变如何影响总体骨折风险而言，迄今为止的研究尚无定论。尽管如此，一些有希望的数据支持使用太极来增强平衡并减少跌倒和骨折【Cochrane Database Syst Rev. 2012:CD007146】。关于吸烟和骨折的数据有些矛盾，尽管大多数研究者支持吸烟可能损害青少年时期的峰值骨获取并可能直接或通过发展伴有缺氧和高碳酸血症的慢性阻塞性肺病导致绝经后骨丢失的观点【Arch Osteoporos. 2014;9:185】。生活方式还包括管理日常生活活动的工具，特别注重避免跌倒和消除行走障碍。

2. 骨质疏松症治疗的药物方法

大量证据表明，积极的干预方案可成功降低已有骨质疏松症的绝经后妇女的骨折风险，改善其生活质量。有数种药物选择，可根据其作用机制进行分类。骨质疏松症药物的两个主要类别是：

抗再吸收药(即通过抑制破骨细胞来阻断骨吸收的药物)
合成代谢药(即主要通过作用于成骨细胞来刺激骨形成的药物)。

抗吸收剂

抗再吸收药通过抑制破骨细胞活性来抑制骨吸收。减缓重塑周期可使骨形成追赶吸收，从而增强基质矿化并稳定小梁微结构。抗再吸收药可增加BMD并降低骨折风险，但其疗效各不相同。

雌激素

雌激素替代治疗长期以来被认为是绝经后妇女骨质疏松症治疗的基石。体外和体内研究支持这一假设，即这种激素通过抑制从成骨细胞到破骨细胞的细胞因子信号来减缓骨吸收，从而增加BMD。然而，至少两组研究也有令人信服的证据表明破骨细胞具有雌激素受体，雌激素阻断破骨细胞的凋亡【Proc Natl Acad Sci U S A. 2000;97:7829–7834；Cell. 2007;130:811–823】。

雌激素治疗可抑制皮质骨和骨小梁骨丢失，3年后BMD通常增加3%-5%【JAMA. 1996;276:1389–1396】。在同时接受雌激素治疗的女性中，孕酮对骨量似乎没有增加效应。相反，黄体酮是伴子宫妇女激素替代治疗的必要组成部分，因为它可防止子宫内膜增生和子宫内膜癌的发生。在WHI中，雌激素和孕酮将髋部骨折风险降低三分之一【JAMA. 2002;288:321–333】。低剂量结合雌激素(0.3或0.45mg/天)和超低剂量雌二醇可增加BMD，且已被批准用于预防骨丢失，但尚未确定这些制剂的抗骨折功效。停用雌激素导致可检测的骨丢失(第一年为3-5%)，但关于这是否转化为更大的骨折风险存在争议。

已注意到与长期雌激素和雌激素联合孕激素相关的非骨骼风险值得关注。需特别注意的是长期使用雌激素和孕激素会增加患乳腺癌的风险。在WHI，经过5.2年的随访期，浸润性乳腺癌的风险增加了26%【JAMA. 2002;288:321–333】。因此，有乳腺癌病史的女性禁用雌激素替代治疗；所有接受激素替代治疗的妇女都要每年进行乳腺X光检查。既往病例对照和回顾性研究提示雌激素可降低冠心病的风险；然而，在WHI中，接受联合治疗的妇女因冠状动脉疾病导致心肌梗死或死亡的风险高29%【JAMA. 2002;288:321–333】。激素替代治疗也使血栓栓塞性疾病增加三倍以上【JAMA. 2002;288:321–333】。因此，雌激素或雌激素与孕激素联合用于预防和治疗骨质疏松症的比例显著下降。此外，用于治疗骨质疏松症的较新和有效的抗再吸收药物的可用性降低骨质疏松妇女对初始激素治疗的热情。

选择性雌激素受体调节剂（SERMs）

选择性雌激素受体调节剂，如他莫昔芬和雷洛昔芬，也通过与雌二醇相同的机制抑制骨吸收。两者均已显示可减少绝经后乳腺癌妇女的骨丢失，但只有雷洛昔芬被FDA批准用于预防和治疗骨质疏松症。

这两种药物都阻断雌激素对乳腺的作用，但在骨中起雌激素激动剂的作用；他莫昔芬(而非雷洛昔芬)对子宫具有雌激素激动性质，长期使用与子宫内膜癌的较大风险相关【J Natl Cancer Inst. 1998;90:1371–1388.】。当作为高危患者的预防用药时，两种药物均与乳腺癌新病例的减少相关【JAMA. 2006;295:2727–2741】。接受这些选择性雌激素受体调节剂治疗的患者中低密度脂蛋白胆固醇水平也降低。雷洛昔芬可轻微增加脊柱BMD(与他莫昔芬相同)，并将椎骨骨折风险降低40%，但对非椎骨骨折风险无影响【JAMA. 1999;282:637–645.】。雷洛昔芬治疗可引起热潮红、腿部痉挛和更大的深静脉血栓形成风险。雷洛昔芬的推荐剂量为60 mg，每日一次。

使用这些选择性雌激素受体调节剂和正在研究的其他调节剂的组织选择性是一个具有重大科学意义的主题。雷洛昔芬和雌二醇都与雌激素受体的同一区域结合，但它们在该受体中诱导不同的构象变化。这些受体-配体复合物招募了不同的共激活和共抑制蛋白，认为这些共激活剂和共抑制剂最终决定了核复合物的活性。由于募集也取决于细胞类型，因此这些伴侣很可能存在显著的组织选择性。较新的药物已被设计用于促进核内的特定复合物和重排；它们正在临床前和临床水平上进行研究。

双膦酸盐

双膦酸盐是处方最广泛的抗再吸收药物，通常被视为治疗严重绝经后骨质疏松症的一线治疗药物。这些药物是焦磷酸的碳取代类似物，与羟基磷灰石晶体紧密结合（关于双膦酸盐的研发历史，可见公众号内链接：内分泌医学史 l 双膦酸盐的历史）。通常认为这些药物通过抑制破骨细胞附着和增强程序性细胞死亡直接抑制再吸收。

第一代双膦酸盐包括依替膦酸盐和氯膦酸盐。在美国，这两种药物都不被批准用于治疗骨质疏松症，尽管依替膦酸盐是在标签外和欧洲使用的。依替膦酸盐的剂量为400mg/天，每3个月用2周。该药物几乎没有胃肠道副作用，使用该药物可显著降低脊椎骨折的风险。

阿仑膦酸钠和利塞膦酸钠是两种第二代含氮双膦酸盐，可有效抑制骨吸收和增加BMD。在已确定患有骨质疏松症的绝经后妇女的RPCTs中，阿仑膦酸钠和利塞膦酸钠使椎骨、髋部和非椎骨骨折减少了近50%，特别是在治疗的第一年【J Bone Miner Res. 2009;24:475–483；Lancet. 1996;348:1535–1541】。与其他抗再吸收药物一样，阿仑膦酸钠或利塞膦酸钠引起的BMD增加仅占其抗骨折疗效的一小部分。因此，后续DXA检测可能会显著低估骨折风险降低。最近的临床试验表明，这些药物可以安全给药至少5年，而不会对骨强度产生不利影响。此外，5年后停用阿仑膦酸钠可在随后的5年内使骨丢失最小，且骨折风险无显著增加【JAMA. 2006;296:2927–2938.】。两种药物都具有出色的安全性特征，但糜烂性食管炎是所有口服含氮双膦酸盐的严重并发症。阿仑膦酸钠每周一次给药已显示可降低药物性食管炎的患病率，目前阿仑膦酸钠和利塞膦酸钠均作为每周一次的治疗方案上市。

另外两种双膦酸盐已获得FDA批准，并于2007年上市:伊班膦酸盐和唑来膦酸盐。前者每月口服一次(150 mg)或每3个月静脉注射一次(3mg)【Ann Rheum Dis. 2006;65:654–661；Arthritis Rheum. 2006;54:1838–1846】。伊班膦酸盐可抑制骨吸收，并将脊柱骨折率降低近50%【J Bone Miner Res. 2004;19:1241–1249；Expert Opin Pharmacother. 2013;14:1371–1381】，但其在非松质骨骨折中的疗效略低于阿仑膦酸盐或利塞膦酸盐。每月一次给药方案的依从性高于每周给药方案，但长期数据并不支持这种效应持续存在。伊班膦酸盐可引起首次给药超敏反应，因为它是一种含氮双膦酸盐，所以也与食管反流有关。唑来膦酸也被批准用于预防和治疗骨质疏松症。每年一次，每次静脉输液时间超过15分钟(5mg)。大型随机对照试验已明确确定抗骨折对髋部、脊柱和其他非松质骨骨折的疗效【N Engl J Med. 2007;356:1809–1822】。最近，FDA批准使用唑来膦酸，通过每2年一次给药来预防骨质疏松症。两种较新的双膦酸盐在首次给药时均可引起副作用，包括关节痛、僵硬和轻度发热。一般而言，这些症状不会随药物的反复给药而持续存在。然而，FDA已提醒，唑来膦酸的给药时间应超过1小时而非15分钟，以降低肾损害的任何风险(尽管风险很小)。此外，不应在肾小球滤过率降低(< 30mL/分钟)的患者中使用，在老年人中应谨慎使用。静脉注射唑来膦酸已被批准用于治疗恶性高钙血症、多发性骨髓瘤和骨转移瘤。

其他双膦酸盐可用于非标签用途，或正在研究用于治疗骨质疏松症。自20世纪90年代中期以来，静脉注射帕米膦酸二钠已用于治疗Paget病和恶性高钙血症。目前还用于治疗无法耐受口服双膦酸盐的骨质疏松妇女，但在一些地区尚未获得监管机构的正式批准，且其抗骨折疗效尚未确定。剂量范围为30-90 mg，每3-9个月给药一次。该药物可引起急性和迟发性超敏反应，维生素D缺乏的患者禁用该药物，因为它可能导致血钙急剧下降——这一问题也适用于唑来膦酸和地舒单抗的使用。

随着双膦酸盐在预防和治疗中的广泛使用，两种不常见但严重的不良事件与该类药物的给药有关:转子下或非典型股骨骨折和颌骨骨坏死(ONJ)【J Bone Miner Res. 2014;29:1–23；J Bone Miner Res. 2015;30:3–23】。关于前者，在一些但不是所有的研究中发现非典型股骨骨折与双膦酸盐的使用持续时间有关，并且通常在相对于受其他类型髋部骨折影响的年轻人中发现。髋部或大腿疼痛的前驱症状以及相关的皮质增厚或股骨近端骨干喙突是这些骨折的风险指标，在小创伤情况下，可对生活质量和活动能力产生破坏性后果。一些指南建议prophylactic rod，以防止同侧和对侧股骨高危个体发生骨折。目前，该骨折的患病率尚未完全确定，但荟萃分析表明与使用双膦酸盐有因果关系。

当双膦酸盐用于治疗骨质疏松症时，ONJ的患病率非常低。当使用高得多的剂量来预防癌症的骨骼并发症时，ONJ是一个很大的问题。然而，在骨质疏松症患者中，暴露于口服或静脉注射双膦酸盐的患者中，其他方面健康的患者中估计患病率低于1/100，000。ONJ对下颌骨有破坏性影响，可能需要长期抗生素治疗和局部口腔护理。接受植牙和拔牙等侵入骨骼的牙科手术的患者风险增加。糖皮质激素联合治疗可能会增加风险，感染常伴有坏死。

降钙素

降钙素是一种由32个氨基酸组成的肽，通常由甲状腺C细胞产生。破骨细胞有降钙素受体，降钙素能迅速抑制骨吸收。鲑鱼降钙素比人降钙素效力更强，是首选治疗方案。鼻腔和皮下降钙素均被批准用于治疗绝经后骨质疏松症。然而，这种激素对骨丢失或骨折疗效是否有很大影响缺乏证据。在一项针对绝经后骨质疏松症妇女的RPCT试验中，200 IU/天的鼻降钙素使椎骨骨折发生率降低了三分之一【PROOF Study Group. Am J Med. 2000;109:267–276】。然而，该试验的方法学缺陷限制该药物作为骨质疏松症主要治疗药物的积极性。在至少一项安慰剂对照研究中，鼻降钙素减轻与新脊柱骨折相关的疼痛。鼻腔降钙素推荐剂量为200 IU/天，皮下降钙素推荐剂量为100 IU/天。鼻内降钙素的副作用不常见，包括鼻塞和潮红。皮下给药时，恶心症状并不少见。

雷尼酸锶（Strontium Ranelate）

雷尼酸锶为口服给药，可刺激骨中钙的吸收，同时抑制骨吸收。它被认为具有一些合成代谢活性，但尚不清楚它在骨骼中的确切作用机制。在一项针对已确诊疾病的绝经后妇女的RPCT研究中，每日服用锶可使椎骨骨折的风险降低40%【N Engl J Med. 2004;350:459–468】。然而，在一项事后分析中，对非椎骨骨折的具有统计学意义的影响仅限于一小部分妇女【J Clin Endocrinol Metab. 2005;90: 2816–2822】。最近的数据提出了锶使用者心血管事件增加的安全性问题【Osteoporos Int. 2014;25:397–398】。该药物最初获得欧洲监管机构的批准，但未获得美国FDA的批准。

雷奈酸锶与严重皮肤过敏反应、静脉血栓栓塞、中风和心脏缺血的风险增加有关。欧洲药品管理局(European Medicine Agency)已决定将雷奈酸锶的使用仅限于严重骨质疏松症患者，当这些患者无法使用经批准用于骨质疏松症的其他药物进行治疗。该机构还警告常规医疗护理的必要性，并建议对出现心脏或循环系统问题(包括高血压或心绞痛)的患者停止治疗。如预期的那样，它保留了反对在有心血管疾病病史的个体中使用雷奈酸锶的建议。

狄诺塞麦（Denosumab/地舒单抗）

Denosumab是一种针对RANKL(破骨细胞分化的基本因子)的完全人源性单克隆抗体。该抗体可抑制破骨细胞的形成，减少骨吸收，增加BMD，降低骨折风险。如前所述，RANKL是对骨吸收破骨细胞功能至关重要的TNF配体超家族的成员。RANKL与其受体(RANK)在破骨细胞前体和成熟破骨细胞上相互作用，RANKL-RANK相互作用导致破骨细胞谱系的造血细胞活化、迁移、分化和融合，从而开始骨吸收过程。Denosumab通过直接与RANKL结合来阻断这种激活。与双膦酸盐类药物不同，地舒单抗不会在骨骼中存留，因此需要每6个月给药一次以维持其疗效。事实上，停用denosumab可导致骨吸收反弹性增加，但不会增加骨折【J Clin Endocrinol Metab. 2011;96:972–980】。

Denosumab(60mg，每6个月一次)的临床试验包括非常大样本的(> 7000名绝经后妇女，骨量低且骨折)FREEDOM(Fracture Reduction Evaluation of Denosumab in Osteoporosis Every 6 Months)试验。该试验用于向FDA注册该药物，试验表明，3年后，与安慰剂相比，denosumab改善了脊柱和髋部的BMD(分别为9.2% vs 0%和4.0% vs 2.0%)【N Engl J Med. 2009;361:756–765】。此外，使用denosumab的患者骨转换的生化标记物显著减少。重要的是，脊柱骨折减少了70%，包括髋部骨折在内的非脊柱骨折也显著减少。FREEDOM试验的长期拓展观察显示，在6年时，BMD持续改善，骨折风险保持在较低水平【J Clin Endocrinol Metab. 2013;98:4483–4492】。在接受雄激素剥夺治疗的男性中，地舒单抗可减少骨丢失，预防骨折。Denosumab是第一种经美FDA批准用于治疗男性和女性骨质疏松症的生物制剂。令人惊讶的是，长期研究(2015年，延长试验长达8年)未显示该药物的显著不良事件，但有非典型股骨骨折发生。

组织蛋白酶K抑制剂

组织蛋白酶K是破骨细胞分泌的一种蛋白酶，导致骨降解，主要为I型胶原降解(见图1)。此外，它也可由转移到骨的癌细胞产生。Odanacatib是一种组织蛋白酶K抑制剂，已在骨质疏松症绝经后妇女中进行试验，结果表明它是骨吸收的有效抑制剂。此外，在一项大型III期注册试验中接受该药剂治疗的妇女显示，脊柱和髋部BMD显著增加，脊柱和非脊柱骨折减少，由于疗效强，促使试验提前中止【J Bone Miner Res. 2015;30:30–38】。然而，Odanacatib安全性特征仍未明确定义，且FDA尚未批准使用该药剂。另外，接受odanacatib治疗的女性骨吸收抑制，但骨形成无变化或轻微增加。发现这可能是由于这种药物阻断胶原的分解，但不杀死破骨细胞；因此，可以保持从破骨细胞到成骨细胞的信号，从而保持骨形成。如果正确，这是骨质疏松症的首批药物之一，可以以积极的方式解除重塑。一项检验odanacatib在乳腺癌骨转移情况下的作用的相关研究表明，它抑制骨吸收的生化标记物N-末端肽，与唑来膦酸的作用方式非常相似【Clin Breast Cancer. 2010;10:452–458】。2015年，Merck发布了LOFT(长期odanacatib骨折试验/ Long-Term Odanacatib Fracture Trial)研究的有希望的骨结果【Osteoporos Int. 2015;26:699–712】。与接受安慰剂的个体相比，接受Odanacatib治疗的患者的相对风险率下降如下:(1) 54%的新的和恶化的形态计量椎体骨折， (2) 47%的临床髋部骨折，(3) 23%的临床非椎骨骨折，(4) 72%的临床椎骨骨折(均p < 0.001)。此外，公司认识到判定的硬斑病（morphea-like skin lesions）样皮肤病变和非典型股骨骨折事件在odanacatib组中比安慰剂组更频繁发生【Nat Rev Drug Discov. 2016;15:445–446】。此外，判定的卒中事件在odanacatib组中比在对照组中更常见。申办者默克公司(Merck)决定将odanacatib从FDA的审议名单中撤除。

图1 I型胶原不同翻译后修饰及

组装成纤维的示意图

Trends Genet. 2004;20:33–43

Osteoporos Int. 2006;17:319–336

合成代谢药物

2002年推出了一类新的抗骨质疏松药物。这些所谓的合成代谢剂比骨吸收更能刺激骨形成。因此，这些药物可以增强骨重塑，并与抗再吸收药物减缓骨转换形成鲜明对比。PTH(1-34)(特立帕肽)是第一种获得FDA批准的此类药物。以前，典型的合成代谢药物是氟化钠（sodium fluoride），由于其能够刺激新骨形成，因此在20世纪70年代和80年代得到了广泛应用。然而，1990年的一项RPCT研究证实，尽管BMD显著增加，但非椎骨骨折的风险实际上增加了。

甲状旁腺素

几十年来人们都知道，间歇给予PTH会增加哺乳动物的骨形成和骨量【Endocrinology. 1982;110:506–512】。骨转换的增加始于骨形成的显著增加，随后是骨吸收的显著增加，维持了多细胞单位中的偶联。然而，如原发性和继发性甲状旁腺功能亢进所观察到的，PTH的慢性高水平会导致皮质骨室中的骨丢失【J Bone Miner Res. 1992;7:913–919】。PTH作为合成代谢剂的开发，集中在定义给药的间歇性，具体对特立帕肽(人甲状旁腺素[1-34])而言，是通过每日皮下注射。特立帕肽用于治疗绝经后骨质疏松症已在几乎所有国家获得批准，因为它不仅能增加骨量，还能减少骨折。在RPCT最大规模使用特立帕肽治疗患有严重骨质疏松症的绝经后妇女的试验中，20μg/天的PTH(皮下给药)使脊柱和非脊柱骨折减少了50%以上，同时显著增加(即8%/年)腰椎BMD【N Engl J Med. 2001;344:1434–1441】。在接受11个月治疗的骨质疏松症男性中观察到了类似的发现【J Bone Miner Res. 2003;18:9–17】。但是，在绝经后妇女中进行的PTH试验在20个月后停止，因为接受高剂量PTH(1-34)治疗的大鼠中会发生骨肉瘤而引发担忧。然而，回顾性研究尚未发现骨肉瘤与原发性或继发性甲状旁腺功能亢进之间的联系，超过100万例使用者中仅报告一例PTH治疗患者中的骨肉瘤病例。最近，重组人PTH(1-84)已显示出类似的益处，并在美国被批准用于治疗甲状旁腺功能减退【Clin Ther. 2014;36:722–736】。在欧洲和亚洲某些地区，PTH(1-84)被批准用于治疗绝经后骨质疏松症，但在美国没有。目前，基于一项在大鼠中进行的长期毒性研究表明骨肉瘤风险增加，建议PTH治疗仅限于患有中-重度骨质疏松症的个体，且仅限给予2年。

尽管使用合成代谢药物和抗再吸收药物很有吸引力，但大多数证据表明，各类药物的组合不是相加或协同的。在男性或女性中，PTH+双膦酸盐联合用药引起的BMD升高并不比PTH单独用药引起的升高更多【N Engl J Med. 2003;349:1216–1226；J Clin Endocrinol Metab. 2010;95:1838–1845】。然而，PTH+地舒单抗已显示仅在1年后脊柱BMD升高至13%，比其他药物引起的升高更大【Lancet. 2013;382:50–56】。即使在联合治疗2年后，这种差异仍然存在。与停用双膦酸盐不同，停用PTH可导致PTH停用后第一年骨丢失3%-4%。一旦PTH停止，可通过添加抗再吸收剂来防止这种治疗后效应。总体而言，PTH耐受良好，但可能出现恶心、潮红、低血压和轻度但无症状的高钙血症(即血清钙< 11 mg/dL)。成本和依从性一直是限制因素。

甲状旁腺激素相关蛋白

自2002年特立帕肽获得批准以来，一种新的骨合成代谢药物在美国市场上市花了15年时间。PTH相关蛋白(PTHrP)已被证明可通过PTH受体作用于成骨细胞，以类似于PTH的方式刺激新骨形成。PTHrP主要作为旁分泌生长/分化因子发挥作用，但在正常泌乳和恶性肿瘤高钙血症期间也作为激素发挥作用。然而，间歇给药时，PTHrP(1-36)，一种天然PTHrP的类似物，可增加BMD而无明显高钙血症，类似于PTH【J Bone Miner Res. 2013;28:2266–2276】。PTHrP(1-36)的III期试验已在欧洲完成，显示椎骨和非椎骨骨折(包括髋部骨折)均显著减少。2017年4月，PTH相关肽类似物的N-末端片段(abaloparatide)获得FDA批准，可皮下应用于骨折高危绝经后骨质疏松妇女。有骨质疏松性骨折史的绝经后妇女、有多种骨折风险因素的妇女或对其他治疗方案失败或表现出不耐受的患者，宜选用abaloparatide。ACTIVE(椎骨终点中的abaloparatide对照试验/ Abaloparatide Comparator Trial in Vertebral Endpoints)研究是一项在10个国家开展的III期、双盲、随机对照试验。与安慰剂相比，经过18个月的治疗后，abaloparatide显著增加腰椎(11.20% vs. 0.63%)、股骨颈(3.60% vs. 0.43%)和全髋关节(4.18% vs. 0.10%)的BMD。

更重要的是，Abaloparatide组中新的形态计量椎体骨折的数量显著减少(0.58% [n = 4]，而安慰剂组为4.22% [n = 30])。此外，ACTIVE研究报告称，与特立帕肽相比，使用Abaloparatide可使椎骨骨折率降低80%。并且，与安慰剂相比，Abaloparatide与非椎骨骨折的显著减少有关——这种效应在特立帕肽治疗中未观察到。使用Abaloparatide的女性(3.4%)高钙血症的发生率低于使用特立帕肽的女性(6.1%)【JAMA. 2016;316:722–733】。

未来的合成代谢药物

在严重受累个体中，使用合成代谢药物治疗低骨量和骨折具有重大吸引力(见图2)。骨重塑是一种高度调节的活动，包括骨吸收和形成，决定骨量维持。骨骼合成代谢药物刺激骨形成，增加骨形成细胞的数量和功能。骨生物学知识的进步允许识别代表祖细胞分化为成骨细胞的局部调节剂的旁分泌肽。Wnt信号是成骨细胞分化的积极驱动力，受到细胞内和细胞外机制的谨慎调控。同时，Wnt信号抑制破骨细胞的形成。骨细胞是终末分化的成骨细胞，通过分泌硬化蛋白在维持Wnt/β-连环蛋白典型信号通路的组成性抑制中发挥重要作用。骨的机械负荷和PTH治疗通过下调硬化素刺激骨形成。由于SOST基因的功能缺失突变，可能会出现骨硬化症(即硬化症和van Buchem病)，从而导致高骨量。这些研究鼓励开发针对硬化素的单克隆人源化抗体。

图2 (A)通过1H磁共振波谱可以估计MAT中的脂质组成。最近的研究呼吁关注该参数的临床相关性，例如糖尿病个体中饱和脂质与骨折的相关性。上图显示了男性和女性之间不饱和脂肪的差异(女性>男性)。(B)一组健康对照组中与年龄相关的骨髓脂肪组织增加:53人，28例女性和25例男性；年龄:女性:38.8±13.2岁，男性:39.7±15.6岁；体重:女性60.4±6.4kg，男性66.0±8.0kg；身高:女性:1.65±0.08米，男性:1.71±0.06米；和体重指数，女性:22.1±1.8kg/m2，男性:22.3±1.9kg/m2)。

H，氢；MAT，骨髓脂肪组织；RL，残留脂质；SL，饱和脂质；UL，不饱和脂质，W,水。

Compr Physiol. 2017;8[1]:315–349

抗硬化素单克隆抗体

如前所述，硬化素由骨细胞产生，并通过阻断规范Wnt信号来抑制骨形成。Sost-null小鼠的骨形成增加，骨量增加。因此，抑制硬化素应可增强成骨细胞功能并改善骨量。在动物模型和健康成人的I期试验中，给予硬化素单克隆抗体确实会增加骨量。类似地，在一项针对绝经后妇女的II期试验中，所有剂量的单克隆抗硬化素抗体(romosozumab)均增加了腰椎、全髋关节和股骨颈的骨密度【N Engl J Med. 2014;370:412–420】。在这项为期1年的试验中，419例骨量低(腰椎、全髋关节或股骨颈的T评分在-2.0至-3.5之间)的绝经后妇女被随机分配到皮下注射romosozumab (每月一次或每3个月一次可变剂量)、一种活性对照药物，vs. 阿仑膦酸钠(每周70 mg)或皮下注射特立帕肽(每周一次)进行比较,BMD增加幅度最大的是接受romosozumab 组(每月210mg；11.3%，而阿仑膦酸钠组和特立帕肽组分别为4.1%和7.1%)【N Engl J Med. 2014;370:412–420】。有趣的是，骨形成标记物短暂增加，骨吸收标记物更持续减少，这种模式在可用的骨质疏松症治疗中尚未观察到，再次表明有可能将重塑解藕联，以实现更有利的平衡。骨吸收抑制很可能是由于Wnt/LRP5/6信号通路受到抑制而导致的RANKL生成减少所致。QCT检查详细说明，romosozumab的积极作用发生在椎骨和全髋关节的骨小梁中，以及椎骨的骨皮质区室中【J Bone Miner Res. 2017;32:181–187】。根据先前的结果，有限元分析显示，在接受romosozumab治疗的绝经后妇女中，椎骨和全髋关节的强度有所改善【J Bone Miner Res. 2017;32:1956–1962】。报告的数据表明，罗莫索单抗对骨小梁和骨皮质区室均有有益作用。通过与其他药物的直接比较，发现romosozumab在几个方面都有较好的表现。罗莫单抗治疗比阿仑膦酸盐（每周70mg）和特立帕肽（每天20μg）诱导的骨密度增加更大。通过无限元素分析评估，接受溴索单抗治疗的骨质疏松妇女的骨强度改善高于特立帕肽治疗的妇女。此外，在先前接受过双膦酸盐治疗的患者中，romosozumab似乎潜在地具有更强的增强骨质和量的能力【Lancet. 2017;390:1585–1594】。

romosozumab已进入III期试验，但尚未获得FDA的批准【Am J Epidemiol. 1998;147:17–29】。实际上，已在两项临床试验中检验了romosozumab缓解骨折发生的疗效。在第一个研究中，romosozumab(每月皮下注射210 mg)与安慰剂对照1年，然后两个研究组均改为开放标签地舒单抗治疗1年(每半年注射60 mg)。在整个24个月期间，75%的患者中，romosozumab/地舒单抗降低了新椎骨骨折的发生率，非椎骨骨折的发生率在统计学上没有显著降低【N Engl J Med. 2016;375:1532–1543】。在第二次临床试验中，作者定义了以下设计:每月皮下注射romosozumab (210 mg)或每周口服阿仑膦酸钠(70 mg)，以盲态方式给药12个月，随后两组均给予非盲阿仑膦酸钠。与仅使用阿仑膦酸钠的组相比，romosozumab/阿仑膦酸钠组发生的椎骨和非椎骨骨折分别减少48%和19%【N Engl J Med. 2017;377:1417–1427】。罕见有报告romosozumab引起的颌骨坏死和非典型骨折。此外，还存在对严重心血管事件的担忧。第1年期间，与阿仑膦酸钠相比，romosozumab更常出现经阳性判定的严重心血管不良事件(2040例患者中有50例[2.5%] vs. 2014例患者中有38例[1.9%])。安全性研究和III期试验的完成将决定该药物在治疗骨质疏松症中的位置。

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