CD47-SIRPα信号通路靶向药：下一个明日之星，或将媲美PD-1/L1单抗

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注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及）。因水平有限，错误不可避免，或有些信息非最及时，欢迎留言指出。

关键词：CD47；SIRPα；交易

SIRPα是SIRP家族中的一个典型抑制性免疫受体，其与配体CD47结合产生“别吃我”信号，从而阻止巨噬细胞吞噬健康细胞，癌细胞也可以借此逃过免疫系统监视。许多研究发现：抑制癌细胞中CD47-SIRPα信号通路可以促进巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬，最终限制肿瘤生长。

目前，针对CD47-SIRPα信号通路已经开发出多款药物，其中针对CD47靶点的药物居多，且进展较快。

CD47靶向药：继PD-1/L1之后，又一重磅免疫抑制剂靶点

CD47，也叫整合素相关蛋白(IAP)，除表达于正常组织（包括红细胞），还在多种血液瘤和实体瘤细胞中过表达。

CD47靶向药物主要通过激活巨噬细胞发挥抗肿瘤作用，而要充分激活巨噬细胞，CD47靶向药物需要以下两个基本条件：（1）阻断CD47-SIRPa之间的相互作用解除抑制信号；（2）IgG1的Fc端与巨噬细胞膜表面的Fcγ受体结合，刺激巨噬细胞膜骨架结构的改变，为吞噬活性增加动能。

目前，全球已经有多款在研CD47 靶向药物，详见下表。这些在研药物主要包括单抗和融合蛋白。其中吉利德的magrolimab和信达生物的letaplimab进展较快，处于三期临床。

magrolimab旨在干扰巨噬细胞上SIRPα受体对CD47的识别，从而阻断癌细胞使用“别吃我”信号避免被巨噬细胞吞噬，曾被FDA授予治疗骨髓增生异常综合征（MDS）、急性髓性白血病（AML）、弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和滤泡性淋巴瘤（FL）的快速通道资格，一线治疗MDS的突破性药物资格（BTD），以及治疗MDS和AML孤儿药资格。去年12月，该药一线治疗急性髓性白血病（AML）1b期临床研究取得积极结果——该药联合阿扎胞苷在整个研究人群中的总缓解率（ORR）为63%，在TP53突变患者中ORR为69%。

Letaplimab是一种CD47靶向重组全人源IgG4单克隆抗体。临床前数据显示：letaplimab作用靶点明确、作用机制清楚、药效显著。连续给药4周，最高无严重毒性反应剂量为100 mg/kg，每周一次，具有较好的安全性。1a期临床数据显示：letaplimab完成了所有预设剂量的爬坡，最高探索剂量为30mg/kg QW，各剂量组均未发生剂量限制性毒性，整体耐受性良好。

此外，目前全球还有多款在研CD47靶向双抗，如翰思生物的PD-1/CD47双抗HX009、宜明昂科的CD47/CD20双抗IMM0306、辉瑞的PD-L1/CD47双抗PF-07257876。

不过值得一提的是，CD47药物的开发并不顺利，曾因严重的血液不良反应导致研发停滞。这主要因为CD47在红细胞表达，凡是能与红细胞结合的CD47 靶向药物，均有可能通过两种机制单独或叠加效应引起红细胞破坏，一是通过偶联作用引起红细胞凝集，进而出现红细胞裂解，另一个机制则是通过Fc端介导的ADCP，激活巨噬细胞对红细胞进行吞噬而破坏红细胞。而解决此安全问题的一个有效策略就是设计筛选出减少或者消除血红细胞结合力的CD47抗体，例如Arch Oncology公司的AO-176。据悉，该药物可以选择性地结合肿瘤细胞而不结合血红细胞。

SIRPα靶向药：较CD47靶向药更安全

SIRPα，即信号调节蛋白α，主要表达在髓系造血细胞如巨噬细胞、单核细胞、树突状细胞和粒细胞表面。

与CD47靶向抗体相比，SIRPα靶向抗体可能具有以下潜在优势：（1）优于SIRPα只在髓性细胞，小剂量的SIRPα抗体就足以阻断肿瘤细胞的CD47-SIRPα通路；（2）SIRPα不在红细胞表达，不会造成红细胞减少等不良反应，治疗窗要更广；（3）抗SIRPα抗体可以通过结合外周单核细胞更容易进入到充满巨噬细胞的实体肿瘤微环境，预计对实体瘤治疗会有突出的意义。

目前，全球SIRPα靶向抗体药物进展较慢，详见下表。其中信达生物的IBI397通过诱导巨噬细胞上SIRP-α的内吞和降解来降低SIRP-α/CD47通路信号，以达到解除免疫抑制的效果，而且该药还可通过Fc端结合激活性的Fc γ受体来进一步提高肿瘤免疫反应。博锐生物的BR105通过靶向SIRPα激活髓系细胞激活先天免疫反应，并且可桥接先天免疫与适应性免疫，因此具有与PD-1抗体、PD-L1抗体等T细胞免疫检查点抑制剂联用的潜力，有望解决临床上PD-1/PD-L1抑制剂面临的耐药和不响应问题。而且，BR105可与靶向肿瘤相关抗原(TAA)抗体发挥协同作用，进一步增强TAA抗体介导的免疫细胞对肿瘤的杀伤作用。科望医药的ES004对各SIRPα变体均具有超强的亲和力、可高效阻断CD47-SIRPα通路、具有独特的抗原结合表位和出色的巨噬细胞吞噬诱导功能。而且，该药与抗肿瘤相关抗原（TAA）抗体有较强的协同抗肿瘤疗效，且不阻碍T细胞功能，在临床前实验中显示出良好的安全性和可成药性。

多家药企频频牵手，加速CD47-SIRPα信号通路药物研发

随着CD47-SIRPα信号通路靶向药研发的热度的增加，近年来国内外药企围绕该领域达成了数项交易。

2018年4月

勃林格殷格翰与OSE Immunotherapeutics 就针对髓样细胞的 SIRP-alpha 拮抗剂达成全球独家研究合作并签署专利许可协议。

2020年3月

吉利德收购Forty Seven公司，获得后者CD47靶向单抗magrolimab（5F9），交易总对价约49亿美元。该药被开发用于治疗急性骨髓性白血病、非霍奇金淋巴瘤、卵巢癌等多种癌症，曾被FDA授予的快速通道资格和孤儿药资格。

2020年3月

信达生物与Alector公司达成合作，获得后者用于治疗肿瘤的新型抗SIRP-alpha抗体 AL008在大中华区的开发和商业化权益。

2020年7月

SciClone Pharmaceuticals（赛生医药）与EpicentRx公司达成独家授权许可协议，获得后者肿瘤免疫疗法RRx-001在大中华区的独家开发和商业化许可权。RRx-001是一款靶向CD47-SIRPα的小分子免疫疗法，针对SCLC适应症已进入3期临床。

2020年9月

天境生物和艾伯维就天境自主研发的CD47单抗TJC4在全球的开发和商业化开展全球战略合作。

2021年3月

思路迪医药与ImmuneOncia Therapeutics公司签订一项独家许可协议，获得后者抗CD47单抗IMC-002在大中华区作为单药疗法或组合药物用于肿瘤适应症的开发、生产和商业化的独家权利。

2021年8月

辉瑞以 22.6 亿美元收购肿瘤免疫疗法公司 Trillium，获得后者两个主要资产——TTI-621 和 TTI-622 。这两款药物均属于CD47受体SIRPa与Fc的融合蛋白，其中TTI-622为IgG1，TTI-621为IgG4融合蛋白，目前处于 1b/2 期开发阶段。

CD47和PD-1分别靶向肿瘤免疫治疗中发挥主要作用的两大免疫细胞类群，其中CD47抗体主要调节巨噬细胞，PD-1抗体主要调节T淋巴细胞。然而相较目前竞争异常激烈且内卷PD-1/L1单抗领域，CD47-SIRPα信号通路药物的开发相对较慢，但同时也更具潜力，未来也很有可能和PD-1/L1单抗媲美。