|
作者单位：广州医科大学附属第一医院 引用本文：张筱娴，赖宁，张清玲. 《嗜酸粒细胞增多相关性肺疾病诊疗中国专家共识》解读[J]. 中国实用内科杂志, 2022, 42(9): 731-734. 摘要：嗜酸粒细胞增多相关性肺疾病（EPD）是涉及多个学科、病因复杂的一组异质性临床疾病，其临床评估和诊断决策是非常具有挑战性的。由广州医科大学附属第一医院国家呼吸医学中心、国家呼吸系统疾病临床医学研究中心联合中华医学会呼吸病学分会哮喘学组广泛征求国内外多学科专家的意见，借鉴和参考现有的国际EPD诊疗专著和临床研究，结合中国EPD诊治经验，首次制定了《嗜酸粒细胞增多相关性肺疾病诊疗中国专家共识》，系统介绍了EPD的发病机制、诊断标准、分类、病因、评估与治疗等。这一专家共识的制定对探索EPD的发病机制和优化诊治流程具有重要意义。 关键词：嗜酸粒细胞；嗜酸粒细胞增多相关性肺疾病；专家共识  嗜酸粒细胞增多相关性肺疾病（eosinophilic pulmonary diseases，EPD）是指以气道和（或）肺（实质、间质、肺泡）和（或）胸膜腔嗜酸粒细胞（eosinophil，EOS）增多为特征的一组异质性临床疾病，伴或不伴外周血EOS增多。EPD可单发于肺，或有全身系统性疾病的肺部表现，是呼吸学科疑难疾病的诊治难点，EPD的临床评估和诊断决策是具有挑战性的临床问题。 为指导临床评估EPD的病因，为建立疾病队列提供参考，广州医科大学附属第一医院国家呼吸医学中心、国家呼吸系统疾病临床医学研究中心联合中华医学会呼吸病学分会哮喘学组，组织国内的呼吸科、风湿科、血液科、肿瘤科、变态反应科、感染科、耳鼻喉科、影像科和病理科等多学科专家联合讨论，通过4年的努力，经过多次讨论、多次修改，制订了《EPD诊疗中国专家共识》[1]。 早在1952年，Reeder和Goodrich发现外周血中EOS增多，同时X线片显示伴有肺浸润阴影，最早将之命名为嗜酸粒细胞浸润症（pulmonary infiltration with eosinophilia，PIE）。此后，Liebow和Currington等对本病进行了深入的病理学研究，指出不论外周血有无EOS增多，只要X线片存在肺EOS浸润就可诊断，同时将之统称为嗜酸粒细胞性肺炎（eosinophilic pneumonia，EP）。 目前肺部嗜酸粒细胞浸润的疾病国内外文献有多种名称，主要有肺嗜酸粒细胞浸润症（pulmonary eosinophilic infiltrates）、肺嗜酸粒细胞增多症（pulmonary eosinophilia）、嗜酸粒细胞性肺病（eosinophilic lung diseases，ELD）、肺嗜酸粒细胞增多综合征（pulmonary eosinophilic syndromes）、嗜酸细胞增多症相关的肺浸润[pulmonary infiltration with（blood）eosinophilia]等，容易造成混淆。因此在专家共识讨论中，首先要明确这一组异质性临床疾病的名称。 虽然国内外关于肺部EOS浸润的论著、综述等相关文献使用最多的名称为ELD，但均未涉及到胸膜，但目前临床实践中胸水嗜酸粒细胞增多症（pleural fluid eosinophilia，PFE）或嗜酸粒细胞性胸腔积液（eosinophilic pleuraleffusions，EPE）并不罕见，可由多种病因引起[2-4]。 考虑到EOS累及胸膜腔为临床客观存在的疾病，也希望EPE能得到足够的重视，因此本共识包括了胸膜疾病，并把该类疾病的名称规范为EPD，以便与ELD相区分，同时明确了EPD的诊断标准：EPD作为一类疾病的总称，满足以下4条标准中任意1条即可诊断：（1）肺部浸润伴外周血EOS增多（>0.5×109/L）；（2）支气管肺泡灌洗液中EOS增多（>10%）；（3）外科活检或经支气管镜活检证实组织EOS浸润；（4）胸腔积液中EOS增多（≥10%）[5-7]。 既往的肺部EOS浸润的论著、综述等相关文献，对EPD采用了多种分类的方式，例如，按病变部位分为气道病变、肺部病变、系统性病变；按病因分为原发、继发及偶伴有EOS增多。但国内外尚无公认的EPD分类标准[3,5,8]。在撰写此共识的过程中，经过专家的反复讨论，为强调病因学评估在EPD管理中的重要地位。最后本共识按病因将EPD分为继发性与特发性EPD两大类，继发性EPD指病因明确的，而特发性指病因未明的。 与此同时，本共识力求做到“从常见病到少见病”，在临床实践中继发性EPD较特发性多见，特发性EPD发生率较低，变态反应、感染和风湿性疾病为最常见的EPD的基础疾病。但在既往关于EPD的论著、综述等相关文献，都是先描述特发性EPD，以造成部分临床医生一遇到EPD就首先考虑特发性的。因此本共识经过专家多次讨论，为强调临床诊断思路上需要“从常见病到少见病”，且强调特发性EPD为排他性诊断，需排除继发原因后才能诊断，最后决定颠覆既往的写法，先描述继发性EPD，再描述特发性EPD。 本共识撰写的难点在于建立EPD的诊断流程。目前国内外文献均无EPD的诊断流程，在EPD诊断的临床实践中，既往常会出现忽略病因诊断、过度强调特发性EPD而忽略全面排查继发性EPD、诊断思路不清晰造成漏诊常见病或大撒网式的检查、忽略治疗后随诊再评估调整的过程等，因此本共识强调，对EPD患者的病史询问应覆盖全面，包括发病过程、既往史、药物接触史、家族史和个人史，结合细致的体格检查，并按评估诊治流程规范辅助检查，根据初步评估结果，针对受累器官及继发性EPD常见病因选择特殊检查。 强调EPD的诊断流程要遵循以下原则：先覆盖常见病，再考虑少见病；先简单，后复杂；依据患者特征进行个体化的EPD病因筛查；特发性EPD必须先行全面排查后诊断；病情允许时，先诊断、后治疗；建立“治疗-随访-再评估-调整”的诊疗策略。要避免“撒大网式的检查”，尽可能节约医疗资源，帮助临床医生从寻找EPD病因的角度，根据可利用的医疗资源，制定全面合理的诊治策略。 在流程图的制定过程中，我们多次将流程图用于临床实践以验证该流程图是否适用，经过多学科专家组不断进行讨论与修改，经历数个版本最后确认目前的流程图，见图1，期盼该临床排查流程能够给临床工作提供参考的同时也能为建立疾病队列的病例资源库提供参考。 （点击可查看大图↓↓）
EPD，嗜酸粒细胞增多相关性肺疾病；EA，嗜酸粒细胞性哮喘；ABPA，变应性支气管肺曲霉病；AEP，急性嗜酸粒细胞性肺炎；CEP，慢性嗜酸粒细胞性肺炎；SPE，单纯性肺嗜酸粒细胞增多症；IEPE，特发性嗜酸粒细胞性胸腔积液；IHES，特发性高嗜酸粒细胞增多综合征；1）初步检查：包括血常规、血气分析、胸部影像学、肺功能、气道炎症检查及常规重要器官功能评估；2）感染相关检查：针对寄生虫、真菌、病毒、细菌、结核的血清学、病原学进行检查；若考虑免疫功能受损所致感染，检查血HIV及T细胞亚群评估免疫状态；3）过敏相关检查：血清总IgE、特异性IgE、过敏原皮肤点刺试验等。当怀疑有哮喘时，行肺通气功能检查，按指征选择支气管激发试验，最大呼气峰流速动态监测等检查；4）风湿免疫指标：血清风湿性疾病相关自身抗体谱、补体、免疫球蛋白（含血清IgG4/IgG）、蛋白电泳、肌炎抗体谱等检查；5）相应受累器官的进一步检查：①气管镜检查；②鼻腔镜检查；③胸腔积液检查；④皮肤活检；⑤淋巴结评估；⑥神经系统检查；⑦胃肠镜检查；⑧血管检查；⑨肾脏检查；⑩肌肉检查等；6）血液相关检查：外周血涂片、骨髓穿刺涂片、骨髓活检，血/骨髓液基因及染色体检测等 图1 EPD诊治流程图 同时，在临床实践中，常遇到使用全身激素后出现血EOS水平迅速降低的情况，掩盖相关症状和体征，影响EPD的评估，导致病因学的误诊。因此，本共识强调，对于未明确诊断的患者，如病情许可，可在密切监测条件下停用或逐渐减少全身激素的使用量，当出现症状反复或完全停用1~2周后，再次复查。以期能给临床工作起到切切实实的指导作用，让EPD的病因诊断少走弯路。 本共识撰写中的另一难点在于寄生虫感染相关EPD的诊治。寄生虫是EPD的常见病因之一，但目前国内外均无系统的文章对其进行描述，因此在讨论本共识过程中，专家们一致认为本共识需详细描述寄生虫感染相关的EPD，但鉴于篇幅关系，该部分内容在共识的附录中供读者查阅。同时，根据临床实践中检测到寄生虫病原体阳性率低难以确诊的实际情况出发，提出对于病原体检查阴性，但临床又高度怀疑此疾病时，可根据所怀疑的寄生虫种类进行诊断性驱虫治疗。 变态反应性疾病主要包括嗜酸粒细胞性哮喘（eosinophilic asthma，EA）、变应性支气管肺曲霉病（allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA），是呼吸科最常见的EPD。许多EPD最初表现为EA，例如：ABPA、风湿相关EPD中的嗜酸性肉芽肿性多血管炎（eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA）等[9-10]。因此，共识特别强调，对于伴外周血EOS和总IgE异常升高的所有哮喘患者，均应及时检测曲霉特异性IgE，排查ABPA的可能；对于难治性哮喘伴鼻窦炎、外周血EOS>10%或绝对值>1.5×109/L的EPD患者，要警惕EGPA，应注意评估肺外器官是否受累，长期全身激素的应用可掩盖EGPA的表现，在停用全身激素后评估血EOS、肺部渗出病变和肺外病变，有助于鉴别难治性哮喘与EGPA。 特发性EPD是排他性诊断，共识强调需按诊断流程排除继发EPD（感染、变态反应、风湿性疾病、肿瘤性疾病等相关EPD）后方可诊断，特发性EPD包括了特发性急性EOS性肺炎、特发性慢性EOS性肺炎、原发性单纯性肺EOS增多症、特发性EPE及特发性高嗜酸粒细胞增多综合征（hypereosinophilic syndrome，HES）这5种不同类型的病因，因此共识建议考虑诊断为特发性EPD后，需根据疾病缓急、累及的器官和相关的病理结果，通过综合分析来明确具体病因诊断，而且在初步诊断后，还需要纵向随访治疗反应来论证或调整诊断。 EPE可单发于胸腔或作为其他EPD的胸膜腔的表现，EPE病因包括肿瘤、感染、气胸、血胸、肺栓塞、风湿性疾病、心肝肾胰等基础疾病、石棉、药物或特殊物质接触等，因此诊断EPE后需进一步明确病因，针对病因进行治疗，排除其他继发的病因后方可诊断为特发性EPE，全身性糖皮质激素对特发性EPE治疗有效。 本共识的撰写过程较长，历时4年，期间多个指南已更新，因此撰写过程中也不断结合最新进展进行更新，特别是靶向治疗药物在近几年的发展迅速，在本共识中也充分体现出来。在重度EA的治疗中，可从针对2型炎症通路生物靶向治疗中获益，如抗白细胞介素（IL）-5/5受体药物和抗IL-4受体/13药物，这类药物目前在我国进行Ⅲ期临床试验，近期有望上市。 在EGPA的治疗中，根据2021年美国风湿病学会/血管炎基金会制定的抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性血管炎的治疗指南，生物靶向治疗已提升到诱导缓解的方案中，对于非重症EGPA，优先推荐激素联合美泊利单抗，而该药物于2021年11月正式获得中国国家药品监督管理局批准适用于成人EPGA的治疗。与此同时，靶向药物在HES与肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症（pulmonary Langerhans cell histiocytosis，PLCH）中的作用及适应证也得以明确。 EPD涉及多个学科，病因复杂，对该疾病还有很多认识的不足，需要从多学科的角度共同努力探索EPD的发病机制，并优化诊治流程，也希望以此作为契机提高学界对EPD的关注，激励更多学者投身到EPD发生机制、EOS在各疾病过程所起的作用和临床诊治标准等多方面的探索中。 参考文献（略）
|
|
|
