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2022年8月，美国 Emory 大学病理系的张林生教授为通讯作者在 Archives of Pathology and Lab Medicine 发表了题为 “Update on the Classification of and Diagnostic Approaches to Mature T-Cell Lymphomas” 的英文综述，该综述文章系统性的介绍了成熟T细胞淋巴瘤分类和诊断方法的最新进展。 
原文链接： https://meridian./aplm/article/146/8/947/470375/Update-on-the-Classification-of-and-Diagnostic 现由江苏大学附属医院病理科龙卫国教授将该综述文章全文翻译如下，供有需求的病理医师及研究人员参考。 在2017年修订的WHO淋巴造血组织肿瘤分类中，一些成熟T细胞淋巴瘤被重新分类，一些新的临时实体基于临床和实验室研究的新数据被建立。T滤泡辅助细胞淋巴瘤是由T滤泡辅助细胞标记物识别的。间变性大细胞淋巴瘤，ALK阴性，是一种基于遗传异常的更明确的实体。乳房植入相关的间变性大细胞淋巴瘤被认为是一种临时实体。胃肠道T细胞淋巴瘤被重新分类，加入了一个新的临时实体-胃肠道惰性T细胞淋巴组织增生性疾病，其特点是惰性的临床过程。
回顾成熟T细胞淋巴瘤重新分类和新建立实体的诊断方法，重点关注免疫表型特征和分子遗传学异常。收录了2017年WHO分类公布后的相关新发现。数据源于2017年WHO修订分类和2016年后发表的相关的文献信息。
结合临床、形态学和免疫表型特征通常可提供足够的证据对成熟T细胞淋巴瘤进行初步诊断。分子遗传学研究对最终诊断和分类非常有帮助，特别是在有挑战性的病例。在乳房植入物相关的间变性大细胞淋巴瘤中发现了一些新的分子遗传学特征，不同于ALK阴性间变性大细胞淋巴瘤。免疫组化4种标记物即可进一步对外周T细胞淋巴瘤进行分型。随着临床和实验室研究尤其是分子遗传学研究数据的积累，2017年 WHO修订的造血和淋巴组织肿瘤分类中对一些成熟T细胞淋巴瘤进行了重新分类，并建立了一些新的临时实体类型。
淋巴结T细胞淋巴瘤伴T滤泡辅助细胞(TFH)表型被重新分类。间变性大细胞淋巴瘤（ALCL），ALK阴性已升级为官方实体类型，对乳房植入相关ALCL特征更好的描述使其成为一个独立的临时实体。肠病相关的T细胞淋巴瘤I型和II型被划分为单独的实体，胃肠道惰性T细胞淋巴组织增生性疾病是基于其惰性的临床过程而建立的临时实体。
基因表达谱(GEP)研究已经确定了外周T细胞淋巴瘤(PTCLs)的2种亚型，分别与Th1或Th2分化通路相关。在这里，提供了对这些实体一个简要的回顾，集中在诊断方法和临床重要的分子遗传异常。收录了2017年世卫组织分类发布后的重大新发现;在这篇综述中，EB病毒(EBV)相关的儿童T淋巴细胞增生性疾病和原发性皮肤T淋巴细胞肿瘤的新实体/亚型没有被讨论。
T滤泡辅助细胞淋巴瘤(T-
FHCL)是通过肿瘤细胞表达的抗原标记来识别的，包括CD10、BCL6、PD1、CXCL13、CXCR5、ICOS和SAP。为了确定TFH表型，除了CD4和特定的T细胞系特异性抗原外，还需要至少2个以上上述标记的表达。目前WHO分类将T-FHCL分为3类：血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤(AITL)、滤泡性T细胞淋巴瘤和伴有TFH表型的淋巴结内PTCL。所有3类T-FHCL具有相似的临床表现。这3类的区别是基于组织病理学特征，包括形态变异的区别。值得注意的是，这3类T-FHCL在不同淋巴结的同时活检或在同一患者的连续活检中可能有重叠的组织病理学特征，因此可能代表同一疾病的形态学变异。
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表1 3类TFH细胞淋巴瘤和PTCL-NOS的病理特征鉴别血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤的特点是多形性淋巴细胞浸润，高内皮小静脉增生，CD21/CD23染色可显示显著的滤泡树突细胞网，并经常扩展到淋巴滤泡之外；嗜酸性粒细胞常增加，肿瘤性T细胞一般中等大小，胞浆透明，常聚集呈团。我们可以识别出三种形态变异，包括滤泡周围生长模式、滤泡间生长模式和弥漫性生长模式(图1)。这3种模式可能代表同一疾病的时间表现或连续进展，其中滤泡周围和滤泡间变型代表相对早期的AITL。
图1 ATIL的三种模式及免疫表型特征A-F弥漫型。A、HE染色（×200）显示轻度非典型淋巴细胞弥漫浸润，血管增生明显；B、CD3；C、CD4；D、CD10染色（×100）显示具有滤泡辅助性T细胞表型的T细胞弥漫浸润；CD21染色（E，×100）显示滤泡树突状细胞增生，结构扭曲。可见散在的EB病毒（EBV）阳性细胞（F，EBER×200）。G-I:滤泡周围型。G、HE染色（×40）显示滤泡结构相对保留，滤泡周围有非典型淋巴细胞增生；H、CD3和I、CD4染色（×100）显示CD4阳性T细胞的滤泡周分布J-L:滤泡间型。J、HE染色（×40）显示滤泡结构相对保留，滤泡间淋巴增生。注意其中三个残留淋巴滤泡伴有生发中心。K、 CD3和L、CD4染色（×40）显示CD4阳性T细胞的滤泡间生长模式。滤泡间T细胞也对ICOS呈弥漫阳性，对PD1呈多数阳性（未显示）。在滤泡性T细胞淋巴瘤中，中等大小的淋巴细胞结节状(滤泡状)增生，伴中等量透明胞浆，使淋巴结结构完全或部分消失。免疫组化分析常显示B细胞和T细胞分布倒置，T细胞位于淋巴滤泡中心，并被B细胞包围。CD21可突出显示淋巴滤泡下形态良好的滤泡树突细胞网，类似滤泡性淋巴瘤。
有两种形态学变异型:滤泡生长模式和PTGC样生长模式(见图2)。PTGC样生长模式，特别是当肿瘤T细胞数量较少时，且不仔细检查以确认肿瘤T细胞的形态非典型性和表型异常时很容易被忽略。如果伴有TFH表型的病例无法归入AITL或滤泡性T细胞淋巴瘤，则将其归为结内PTCL伴TFH表型并将其作为一个暂定类型。 图2 滤泡性T细胞淋巴瘤生长模式及免疫表型。A-C，滤泡生长模式。HE染色（A，×40）显示滤泡增生；CD3（B）和CD20（C）染色（×40）显示滤泡具有反转的T细胞分布（T细胞在“滤泡”的中心，B细胞在外围）。注意：滤泡T细胞中的CD3染色比滤泡间反应性T细胞更强。D-F，PTGC样生长模式。HE染色（D，×20）显示大小不等的结节，其中一些类似于PTGC；CD5（E）和CD4（F，×200）和CD10（未显示）染色显示在大的扩张淋巴细胞结节内有非典型T细胞浸润。注意非典型T细胞群中CD5和CD4的染色较弱。所有3种类型T-FHCL常与EBV潜伏感染相关。这种旁观感染可能导致EBV阳性B细胞克隆扩增，从而导致EBV阳性B细胞淋巴增生性疾病。EBV阳性或阴性的H/R-S样细胞的存在需注意与经典霍奇金淋巴瘤的鉴别诊断。T-FHCL的诊断通常需要通过T细胞克隆来确诊。90%的AITL可通过Biomed
TCRG基因重排和/或TCRB基因重排分析检测到T细胞克隆。值得注意的是，在滤泡周围型AITL（模式1）和PTGC样生长模式的滤泡T细胞淋巴瘤中，由于低水平的肿瘤T细胞，可能会出现T细胞克隆阴性的情况。血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤通常与其他两类T-FHCL有共同的分子突变，包括TET2、DNMT3A和RHOA基因突变; IDH2突变在AITL中较为常见。该特征突变图谱不仅可用于T细胞克隆分析，还可用于区分PTCL-NOS，后者表现出更高异质性和不同的突变谱系。TET2和DNMT3A突变与AITL晚期无进展生存期短相关。此外，特异性突变可能成为检测微小残留病灶（MRD）的有用标记物。
ALK阴性的ALCL，被定义为缺乏ALK蛋白表达，但在其他形态学上与ALK阳性的ALCL不可区分的CD30阳性 PTCL，已被认为是一种独特的实体类型。ALK阴性ALCL通常发生于老年人，中位年龄为58岁，发病率最高的是60-70岁。是一种具有不同临床结果的遗传异质性疾病。根据特定的基因重排状态，5年总生存率差异显著，从17%到90%不等。
大多数ALK阴性的ALCLs至少表现出一些T细胞表型，并且部分或完全丧失一种或多种T细胞抗原，最常见的是CD3、CD5或TCR的表达缺失。许多病例表达细胞毒性标志物TIA1，颗粒酶B和/或穿孔素。无论是否表达T细胞抗原，大多数病例均表现为TCR基因克隆重排。2017年修订的WHO分类中包括了部分与ALK阴性 ALCLs相关的独特基因重排。约30%的病例出现DUSP22重排，与高达90%的5年生存率和良好的预后相关，类似于ALK阳性的ALCL。DUSP22重排的典型组织学特征为片状生长模式，肿瘤细胞呈“甜甜圈”状，多形性较小，肿瘤细胞通常缺乏细胞毒性标记表达。此外，约8%的病例存在TP63基因重排，这与预后最差和17%的5年生存率有关。这些重排大部分是互斥的，但偶尔能同时发生。对于预后分层，建议对所有ALK阴性的ALCLs进行荧光原位杂交检测，以确定涉及DUSP22 (DUSP22- IRF4位点在6p25.3)或TP63(最常见的是TBL1XR1/ TP63融合[inv(3)(q26q28)])的重排。所谓缺乏ALK、DUSP22、TP63重排的三阴性ALCL，预后中等，5年生存率为42%。一些GEP研究阐明了ALK阴性ALCL的生物学特性，确定了与其他PTCL亚型的区别，并为患者预后分层提供了新的基因组分类指标。Agnelli等发现，与PTCL-NOS相比，TNFRSF8、BATF3和TMOD1基因在ALK阴性ALCL中的表达明显更高。通过3基因模型将ALK阴性ALCL与PTCL-NOS分离，准确率为97% 。
DUSP22重排的病例缺乏JAK1/STAT3通路激活相关基因的表达，但表现为DNA低甲基化，癌睾丸抗原、CD58和HLA II类分子高表达，PD-L1低表达。microRNA表达谱分析研究显示了11-microRNA标记，可以将90%的ALK阴性的ALCL与PTCL-NOS区分开。
在ALK阴性的ALCL中，TP53和/或PRDM1失活和JAK1和/或STAT3基因的激活突变频繁出现。在野生型JAK1/STAT3 ALK阴性ALCL中也发现了转录因子(NFkB2或NCOR2)与酪氨酸激酶(ROS1或TYK2)结合的复发嵌合体。
有趣的是，在43%的ALK阴性ALCLs中观察到STAT3构成性磷酸化，其中76%的JAK1/STAT3未突变，提示通路激活的替代机制。此外据报道，致癌性截断Erb-B2受体酪氨酸激酶4 (ERBB4)异位表达在24% ALK阴性的ALCL中，但在ALK阳性的ALCL或PTCL- NOS中没有异位表达。
初步数据表明，ERBB4的表达可能与其他基因如TP63、DUSP22/IRF4、ROS和TYK2的重排相互排斥，提示存在ERBB4阳性亚组。这些基因组异常的诊断效用和临床意义还需要在大量患者中进一步研究。
乳房植入相关ALCL (BIA-ALCL)是一种罕见的生长缓慢的PTCL，主要发生在用于隆胸或乳房重建的假体周围。它被2017年WHO分类认定为临时实体，其形态和免疫表型特征与ALK阴性ALCL难以区分(见图3)。
迄今所有报告的BIA-ALCL患者均为女性，中位年龄为52岁(范围28-87岁)。大多数患者表现为单侧种植体周围积液(血清)，较少出现种植体附近肿块或硬化、累及乳腺实质或软组织和/或区域淋巴结。从种植体植入到诊断的中位时间为8年，范围为1-30年。
一些研究报道有纹理的种植体与表面光滑无纹理的种植体相比，发生疾病的风险更高。在大多数情况下，植入物及全囊的完整切除，不进行化疗，被认为是治愈性治疗方法，并且有一个良好的无进展和总生存率。
细针抽吸种植体周围积液可以提供细胞学，细胞蜡块，流式细胞术和分子检测。如果存在肿块，活检是首选的诊断方法。建议固定和定位囊切除标本，以选择多个有代表性的切片，以评估显微镜下肿瘤的累及和囊的侵犯。根据肿瘤细胞累及包膜的情况，肿瘤病理分期为T0-T4。肿瘤超出包膜及区域淋巴结及/或包膜切除不全者预后较差。但大多数检测病例显示复杂的染色体核型，并携带单克隆TCRG和/或TCRB重排。BIA-ALCL中未发现ALK、DUSP22、TP63基因重排。最近的研究报道了JAK1和STAT3通路的频繁激活突变和表观遗传修饰因子功能改变的丧失。基因表达谱和RNA-seq研究进一步证明了BIA-ALCL是一种单独的疾病实体。 图3 ALK-ALCL和BIA-ALCL组织学形态和免疫表型。间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）-ALK阴性（A和B）和乳腺植入物相关（BIA）-ALCL（C和D）。ALK阴性ALCL和BIA-ALCL（A和C，HE×400）均可见浸润的大的间变性肿瘤细胞和所谓的“标志细胞”。CD30呈弥漫性强阳性，呈膜和高尔基体区阳性（B和D）。 肠病相关T细胞淋巴瘤与单形性嗜上皮性肠T细胞淋巴瘤
肠病相关T细胞淋巴瘤(EATL)，以前被称为I型EATL，与乳糜泻密切相关，发生在北欧起源的人群中，并显示出多态的细胞组成，而单形性嗜上皮性肠T细胞淋巴瘤(MEITL)，以前被称为II型EATL，与乳糜泻无关，主要发生在亚洲和西班牙裔人群中，在细胞学上形态单一。
EATL和MEITL在流行病学、临床、组织学、免疫表型和分子遗传学发现方面存在差异(见表2;图4)。转录组研究显示出不同的表达特征，可以区分了EATL和MEITL，支持了这两种淋巴瘤类型是不同实体的概念。EATL通常缺乏表面CD3和T细胞受体表达。T细胞受体αβ在大约25%的EATL病例中表达，而T细胞受体γδ只在极少数病例中出现。与此相反，MEITL肿瘤细胞常表达T细胞受体γδ。免疫表型变异在两种淋巴瘤中并不罕见，如果其他特征符合，仅有1或2个标记的偏差是可以接受的。值得注意的是，在一些EATL病例中，淋巴瘤细胞CD30的免疫染色可能强而均匀，使其难以与ALCL鉴别。EATL和MEITL一些分子遗传特征具有重叠。然而，也存在差异，包括在EATL中更常见的1q和5q获得，以及在MEITL中更常见的8q (MYC位点)获得。在EATL和MEITL之间，基因突变谱有很大程度上的相似。SETD2是EATL和MEITL中最常见的突变基因，其发生率不同(分别约15%和90%)。
此外，JAK-STAT信号通路是突变频率最高的通路，STAT5B以及JAK1、JAK3、STAT3、SOCS1、GNAI2、SH2B3等基因的突变频率最高。JAK3、STAT5B和SH2B3突变在MEITL中比在EATL中更频繁。此外，据报道，高达24%的MEITL病例中存在G蛋白α抑制活性多肽2 (GNAI2)的突变，而在EATL中没有。图4 EATL和MEITL组织学特征。A和B：肠病相关T细胞淋巴瘤（EATL）显示多形性淋巴细胞浸润，背景组织细胞和炎性细胞（A×400）；邻近粘膜显示出乳糜泻的特征，包括绒毛萎缩、隐窝增生、上皮内淋巴细胞增多以及固有层内淋巴细胞和浆细胞增多（B，×100）。肿瘤淋巴细胞对CD2、CD3和TCRα/β呈阳性，对CD4、CD8、CD5、CD7、CD30、CD56和TCRγ/δ呈阴性（未显示）。C和D：单形上皮样肠T细胞淋巴瘤（MEITL）显示具有上皮性的单形小或中型淋巴瘤细胞（C，×200），但在邻近粘膜中没有乳糜泻特征（D，×40）。淋巴瘤细胞CD2、CD3、CD7、CD56、TIA和穿孔素呈阳性，CD5、CD4、CD8、TCRβF1和颗粒酶B呈阴性（染色未显示）。
| | | | 主要发生于西方人群，与乳糜泻密切相关，与HLA
DQ2或DQ8表型相关 | | | 多形性，伴较多大的淋巴细胞，混杂着嗜酸性粒细胞和组织细胞乳糜泻特征(绒毛萎缩、隐窝增生、上皮内淋巴细胞增多) | 缺乏乳糜泻的特征(没有绒毛萎缩和隐窝增生，但可显示局灶性或广泛的上皮内淋巴细胞增加) | | 胞质CD3+,CD5-，CD4-，CD8-/+，CD56-，CD103+,TIA-1+,CD30+/-，MATK+ | 表面和胞质CD3+，CD5-，CD4-，CD8+，CD56+，CD103+，TIA1+,CD30-，MATK+ | | 其他如月18%-56%出现9p21（CDKN2A/B） LOH，约3%-23%出现17p（TP53）缺失 | | | SETD2突变约15%，JAK-STAT和RAS通路突变 | SETD2突变达90%，JAK-STAT，RAS和G-蛋白偶联受体通路突变 |
胃肠道惰性T细胞淋巴增生性疾病是一种克隆性T淋巴细胞增生并浸润黏膜固有层，可累及所有胃肠道部位，多见于小肠和结肠。该疾病临床过程缓慢，持续数年至数十年，对常规化疗缺乏反应。罕见疾病进展和转化。最佳的管理方法是观察等待。已发表的病例显示病理和分子特征的异质性。本病的病理学特征是粘膜固有层内小至中等大淋巴样细胞的非破坏性扩张，伴有极小的细胞异型性。粘膜肌层及粘膜下层可见局灶性浸润。免疫表型上，表达泛T细胞标记物(CD2, CD3, CD5和CD7)，但部分病例可显示CD5或CD7缺失。大多数情况下是CD4+(约三分之二)或CD8+(近三分之一)。CD4、CD8双阳性或双阴性的病例少见。肿瘤细胞CD56阴性，T细胞受体αβ阳性。Ki-67增殖指数较低(5% - 10%)。所有病例均表现为T细胞克隆性基因重排，这对诊断非常有帮助。据报道，在一些CD4+病例中，出现重现性STAT3-JAK2融合，而未检测到激活的STAT3突变。单核苷酸多态性分析没有显示重现性异常，但有一些不同的染色体异常。外周T细胞淋巴瘤-非特指(PTCL, NOS)是北美和欧洲最常见的成熟T细胞淋巴瘤，约占所有T细胞淋巴瘤病例的三分之一。PTCL (NOS)这一类别被认为是诊断的垃圾桶，它是一种生物学和临床异质性的疾病，不符合T细胞淋巴增生性疾病中的任何特定WHO实体类型。与之相对应的是，PTCL-NOS累及淋巴结和/或淋巴结外时表现出不同的形态学和免疫表型特征。淋巴瘤细胞多表达CD3和CD2, CD5和/或CD7表达下调。大多数PTCL-NOS病例为CD4+/CD8-，偶尔出现CD4-/CD8+， CD4+/CD8+，和CD4-/CD8-。除了CD4阳性之外，可允许表达一种TFH标记物。基因表达谱研究显示，GATA3表达与PTCL-NOS的不良预后相关。最近研究证实存在两个细胞起源和预后显著不同亚组：一组TBX21高表达(PTCL-TBX21)，而另一组GATA3过表达(PTCL-GATA3)。TBX21是Th1分化的转录主调控因子，GATA3是Th2分化的转录主调控因子。PTCL- TBX21组构成约50%的PTCL-NOS，并显示Th1表型，其基因标记富集了干扰素γ和NF-kB通路。PTCL-TBX21的一个亚群呈CD8阳性，并过度表达细胞毒性T细胞相关基因。PTCL-TBX21组织学多呈多形性，伴有丰富的炎性细胞浸润，肿瘤细胞相对较少。PTCL- GATA3组约占PTCL-NOS的三分之一，并表现出与MYC和PI3K通路相关的Th2表型。大多数PTCL-GATA3病例组织学由大量大的肿瘤细胞组成，而背景炎性细胞较少。在预后方面，PTCL-TBX21的5年总生存率为40%，而PTCL-GATA3的5年总生存率只有约20%。最近，Amador等人提出了用一组简单的的免疫组化方法，使用4种TBX21、CXCR3、GATA3和CCR4的抗体来预测这2种GEP定义的分子亚群(图5)。TBX21和CXCR3用于标记PTCL-TBX21亚型，而GATA3和CCR4用于标记PTCL-GATA3亚型。分别与Th1和Th2表型相关的趋化因子受体CXCR3和CCR4的加入提高了分类的准确性。该免疫组化套餐准确重现了最初研究中大多数病例(约85%)的GEP结果，可能为PTCL-NOS亚分类提供了一个可靠和实用的方法。通过大型研究验证该免疫组化方法可能有助于促进其在实践中的应用，并根据基础生物学改进临床决策。
图5. 免疫组化法鉴别PTCL-NOS亚型。基于来源细胞的外周T细胞淋巴瘤-非特殊类型（PTCL，NOS）亚分类的免疫组织化学染色法。TBX21和CXCR3的免疫染色阳性阈值为20%，GATA3和CCR4的免疫染色阳性阈值为50%。4个标记可以同时染色；然而，最初的研究表明，大多数病例可以通过TBX21、CXCR3和GATA3进行分类。
Lennert淋巴瘤，又称为淋巴上皮样淋巴瘤，最初是根据其形态学特征确定的。它的组织学特征是由不同数量的肿瘤T细胞混合着丰富的反应性上皮样组织细胞组成，呈弥漫性的浸润，有时可呈滤泡间浸润模式。与其他PTCL-NOS相比，其淋巴结外受累较少，预后较好。WHO 2017分类指出，肿瘤细胞为细胞毒性CD8+ T细胞。然而，肿瘤细胞的免疫表型特征是一个有争议的主题。Hartmann等人提出Lennert淋巴瘤细胞为TIA-1+和颗粒酶B-，以及缺乏TFH标记的非活化细胞毒表型。然而，Kurita等人报道，Lennert淋巴瘤的一个重要亚群是由CD4+肿瘤T细胞组成，伴有一种TFH标记物表达。尽管在组织学表现上没有显著差异，但TFH标记阳性的Lennert淋巴瘤比TFH标记阴性者，其总体生存期较差。有限的基因异常和GEP分析也提示Lennert淋巴瘤中有丰富的辅助性T细胞。
根据WHO 2017年的分类，原发性EBV+淋巴结内T/ NK细胞淋巴瘤被认为是PTCL- NOS的一种变异型。与EBV+结外NK/ T细胞淋巴瘤相比，这类疾病与老年、晚期和较差的生存率有关。最近的拷贝数异常研究和GEP显示原发性EBV+淋巴结内T/ NK细胞淋巴瘤与结外NK/T淋巴瘤不同，经常丢失TCRA位点(在14q11.2号染色体上)。CD2、CD8、PD-L1表达上调；CD56表达降低。因此，将淋巴结内累及作为该实体的定义特性之一是至关重要的。
成熟T细胞肿瘤的诊断和分类经常具有挑战性。整合临床、形态学和免疫表型特征通常将提供初步诊断的依据。许多病例需要通过分子遗传学研究来确定诊断和细化分类。在某些情况下，专家可能难以确定或对分类有不同意见。分子遗传学研究和突变分析对这些具有挑战性的病例非常有帮助。即使在最终诊断和分类不需要的情况下，分子和基因组检测也可以为管理决策提供临床重要信息。参考文献原文链接：https://meridian./aplm/article/146/8/947/470375/Update-on-the-Classification-of-and-Diagnostic
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