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高磷血症 血清磷酸盐水平主要受近端肾小管磷酸盐重吸收速率的控制，而这又是由于主要钠依赖型共转运体(NaPi-IIa和NaPi-IIc)的综合活性所致。后者受甲状旁腺激素和FGF23强烈下调，二者均受磷酸盐刺激。因此，如果没有异常的磷酸盐过滤负荷，就不会轻易超过正常肾脏排泄磷酸盐的能力。因此，高磷血症的发生通常意味着肾功能受损、甲状旁腺功能减退、FGF23作用缺陷、磷酸盐大量流入细胞外液或这些因素的某些组合(表1)。 高磷血症最常见的原因是急性或慢性肾衰竭，其中GFR降低，以致尽管在剩余的功能性肾单位中磷酸盐重吸收受到最大抑制，在正常血清磷酸盐水平下仍无法排泄正常日负荷的磷酸盐。在甲状旁腺功能减退症(或PHP)中，由于失去PTH对磷酸盐重吸收的常规抑制作用，血清磷酸盐可能升高至高达6-8 mg/dL的水平，但升高的FGF23水平可能阻止血清磷酸盐的进一步增加。甲状旁腺功能减退症的高磷血症仅部分是由于PTH本身的缺乏。在这种情况下，低钙血症可能会进一步损害磷酸盐清除率，而通过维生素D代谢产物和口服钙治疗纠正低钙血症可能会降低血清磷酸盐，尽管PTH水平可能仍然较低【J Clin Endocrinol Metab. 1982;55(2):238–243】。
在没有肾衰竭的情况下，肾小管磷酸盐排泄减少的其他情况包括肢端肥大症、肝素慢性治疗和家族性肿瘤性钙质沉着症。
这种疾病可能在儿童期或成年期出现，在非裔美国人中更为常见，并且是终身的，有在受影响部位发生肿瘤钙化的趋势。与血清1，25(OH)2D升高相反，高磷血症并不是肿瘤性钙化的常见特征，但在钙化明显的患者中往往最为严重。尽管有慢性高磷血症，但这些患者并未出现继发性甲状旁腺功能亢进，可能是因为其体内1，25(OH)2D水平较高以及肠道对钙的过度吸收。治疗是有难度的，但据报道磷酸盐结合抗酸剂、钙剥夺、降钙素和乙酰唑胺治疗取得了一些成功【Am J Med Genet. 2014;164a(6):1545–1549】。 高磷血症也可能由过快地服用治疗性磷酸盐制剂或富含磷酸盐的药物(苯妥英钠，脂质体两性霉素B)所致，尤其是在肾功能正常的情况下或由于磷酸盐迅速转移出细胞，最常见的原因是机械损伤或代谢损伤。大多数与肠磷酸盐负荷相关的高磷血症病例涉及接受含磷酸盐泻药或灌肠剂的儿童或肾功能受损的老年人接受磷酸盐基导泻剂以准备结肠镜检查。由于细胞内磷酸盐的溶细胞释放导致的高磷血症非常严重，血清磷酸盐浓度高达或超过20 mg/dL。这种疾病最初被描述为某些血液恶性肿瘤(肿瘤溶解综合征)快速诱导化疗的并发症，但它也可能发生于与创伤、高热、压倒性感染、溶血、横纹肌溶解症或代谢性酸中毒相关的细胞损伤。罕见情况中明显的高磷血症可以反映骨髓瘤中副蛋白引起的检测伪影。 大多数情况下，高磷血症为轻度且无症状，但慢性高磷血症是进展性肾衰竭继发甲状旁腺功能亢进的一个重要因素。急性重度高磷血症的临床表现主要与伴随的低钙血症有关，低钙血症由不溶性磷酸钙沉淀的形成引起。因此，可能会出现手足抽搐、肌肉痉挛、感觉异常和癫痫发作，并可能伴有经常共存的其他代谢紊乱(高钾血症、酸中毒、高尿酸血症)。磷酸钙广泛沉淀到软组织中可能会导致器官功能障碍，尤其是肾衰竭。 高磷血症的治疗方案有限。扩容可能有助于改善急性综合征患者的GFR。识别和去除任何外源性磷酸盐源非常重要，结合磷酸盐的氢氧化铝抗酸剂可用于限制肠道磷酸盐吸收和螯合分泌到肠道中的磷酸盐。血液透析是最有效的方法，在严重高磷血症时应尽早考虑，尤其是在肿瘤溶解综合征中，以及如果由于害怕诱发广泛的软组织钙化而无法充分治疗有症状的低钙血症时。 低磷血症 病因学
禁食或饥饿不会直接导致低磷酸盐血症，显然是因为磷酸盐是从分解代谢的骨和软组织中动员出来的，其量足以维持血清磷酸盐，即使在长时间的热量剥夺期间也是如此。饥饿确实会诱发磷酸盐缺乏，因此在重新喂养时易于发生后续的低磷酸盐血症。
慢性低磷酸盐血症通常可追溯正在进行的肾磷耗。因任何原因(肾衰竭除外)导致的血清PTH升高，如原发性甲状旁腺功能亢进或因维生素D或钙缺乏导致的继发性甲状旁腺功能亢进，会导致肾小管磷酸盐重吸收抑制和空腹低磷酸盐血症。在PTHrP相关的恶性高钙血症中，磷酸盐清除率也增加，尽管当此类患者出现严重高钙血症时，低磷酸盐血症可能最初被潜在的容量耗竭和受损的GFR所掩盖。酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼/ imatinib和尼罗替尼/ nilotinib治疗似乎会导致低磷酸盐血症，至少部分是通过抑制成骨细胞和破骨细胞的形成、降低血清钙和刺激继发性甲状旁腺功能亢进【N Engl J Med. 2006;354(19):2006–2013；Blood. 2010;115(4):766–774；Bone. 2011;49(2):281–289】。当PTH分泌受到严重低镁血症的影响时，在未同时注意共存的低钙血症的情况下，单独快速静脉给予镁可在潜在磷酸盐耗竭的患者中引起大量磷酸盐尿和低磷酸盐血症。 FGF23功能增益突变导致常染色体显性低磷血症性佝偻病的发现，开启了磷酸盐稳态研究的新时代。FGF23升高也发生于常染色体隐性低磷血症(ARHP)，由编码牙本质基质蛋白-1 (DMP1)和FAM20C的基因突变引起。DMP1在骨细胞中表达，推测可调节FGF23的局部产生。FAM20C是一种分泌型激酶，在furin切割位点附近磷酸化FGF23；这种磷酸化是通过类furin蛋白蛋白酶使切割失活所必需的。FGF23的免疫分析表明，在更常见的疾病(X连锁低磷血症性佝偻病/XLH)、罕见但独特的TIO和表皮痣综合征以及约50%表现为低磷血症的McCuneAlbright综合征(骨纤维异常增殖症)患者中，循环FGF23作为至少一种“磷调节蛋白”升高，导致磷酸盐重吸收和血清1，25(OH)2D水平降低。这些疾病具有共同的生化表型，可能包括更广泛的近端肾小管功能障碍，伴有轻度蛋白尿和氨基酸尿。血清钙通常正常或低-正常，尿钙通常低，PTH正常或仅轻微升高，1，25(OH)2D异常正常。临床表现以虚弱、骨痛和其他可归因于相关佝偻病或骨软化症的特征为主(见低磷相关内容)。FGF23增加也可能在20%左右的钙肾结石和特发性高尿钙患者中观察到的磷酸盐重吸收受损中起作用，这些患者表现出空腹低磷酸盐血症，但少数此类患者可能存在NaPi-IIa磷酸钠协同转运蛋白突变【N Engl J Med. 2002;347(13):983–991】。 在更广泛的肾小管疾病(如范科尼综合征)或其他与系统性疾病(如淀粉样变性、Wilson病或胱氨酸病)相关的情况下，肾磷酸盐清除可能受损(参见表2)。除NaPi-IIa突变之外，NaPi-IIc共转运体中的失活突变(也在近端小管中表达，已知受PTH和FGF23调节)已被证明可以解释称为遗传性低磷酸盐血症性佝偻病伴高尿钙（hereditary hypophosphatemic rickets with hypercalciuria）的罕见疾病，其中原发性肾小管磷酸盐消耗导致血清1，25(OH)2D适度升高并导致高尿钙。肾小管磷酸盐重吸收受损的其他原因包括与糖尿病控制不良相关的渗透性利尿、酒精中毒、醛固酮增多症以及接触各种各样的药物或毒素（见表2）。部分肝切除或肾移植后经常发生的磷酸盐消耗的发病机制尚不清楚，但似乎涉及体液机制。 细胞外磷酸盐快速进入细胞是低磷酸盐血症的原因，低磷酸盐血症在静脉内葡萄糖给药、高血糖的胰岛素治疗、儿茶酚胺(加压药或支气管扩张药)给药、甲状腺毒性周期性麻痹、深度呼吸性碱中毒、严重酸中毒或饥饿后的再喂养综合征、急性肝功能衰竭康复(其中低磷酸盐血症被认为是有利的预后因素)或其他涉及细胞快速增殖的情况(如白血病原始细胞危象/ leukemic blast crisis或对造血生长因子的反应性)中急性发生。当存在潜在的磷酸盐耗竭时，如甲状旁腺功能亢进或维生素D缺乏，或在长期营养不良、酒精中毒或糖尿后，低磷酸盐血症在这些情况下最为明显。术后、烧伤或创伤患者中，细胞对磷酸盐的吸收加速尤为常见，高水平的循环儿茶酚胺可能促进这种情况，并发的呼吸性碱中毒、发热、容量扩张、脓毒症和低钾血症会加重这种情况。净骨形成大大加快的情况，如原发性或三发性甲状旁腺功能亢进症的甲状旁腺切除术后立即发生的饥饿骨综合征、严重维生素D缺乏症或Paget病的初始治疗期间，或偶见广泛成骨细胞骨转移的患者，可能表现为低磷血症和低钙血症。 临床特征 低磷酸盐血症的临床意义取决于潜在磷酸盐耗竭的存在和严重程度。不幸的是，全身磷池，尤其是关键细胞内磷池的状态，仅能通过细胞外液中磷酸盐的浓度间接反映出来，而细胞外液中磷酸盐的含量低于身体磷的0.5%。因此，尽管血清磷酸盐浓度通常用于将低磷酸盐血症定性为：重度(< 1–1.5mg/dL，< 0.3–0.5 mmol/L)、中度(1.5–2.2mg/dL，0.5–0.7 mmol/L)或轻度(2.2–3mg/dL，0.75–1 mmol/L)，但在存在严重细胞内磷酸盐缺乏的情况下，血清磷酸盐可能正常甚至偏高(取决于肾功能)。相反，当细胞内磷酸盐相对正常时，例如细胞外磷酸盐突然进入细胞后，该值可能较低。 总体而言，住院患者中严重低磷酸盐血症的患病率低于1%，而轻度或中度低磷酸盐血症的检出率可能在2%-5%之间。低磷酸盐血症最常见于危重患者、酗酒者或其他营养不良者、失代偿性糖尿病患者以及患有急性感染性或肺部疾病的患者。 严重低磷血症的临床表现多种多样。其中最常见的是各种神经肌肉症状，根据磷酸盐耗竭的严重程度，从进行性嗜睡、肌无力和感觉异常到瘫痪、昏迷，甚至死亡。意识模糊、极度虚弱、瘫痪、癫痫发作和其他主要后遗症通常仅限于血清磷酸盐浓度低于0.8-1 mg/dL的患者【Lancet. 1986;1(8471):44】。在1-2天内，超过三分之一的血清磷酸盐浓度低于2 mg/dL的患者中观察到肌肉损伤的生化证据。还可能发生明显的横纹肌溶解症，特别是在慢性酒精中毒伴潜在营养不良和磷酸盐耗竭的情况下。然而，当人们认识到这一点时，受损肌肉释放的大量细胞磷酸盐通常会提高血清磷酸盐。由于呼吸肌无力导致的可逆性呼吸衰竭可能会妨碍成功脱离通气支持【N Engl J Med. 1985;313(7):420–424】。左心室功能障碍、心力衰竭和室性心律失常可能由严重低磷酸盐血症引起，但如果血清磷酸盐大于1.5 mg/dL，则可能不显著。感染性休克患者中度低磷酸盐血症(< 2 mg/dL)的纠正导致血压以及左心室功能和动脉pH值显著升高。严重低磷血症的血液学后遗症包括溶血、血小板功能障碍伴出血和白细胞功能受损（吞噬和杀伤）。红细胞表现脆性增加；改变膜组成、硬度和小球形红细胞增多；ATP和2,3-二磷酸甘油酸（2,3-DPG）水平降低。红细胞2，3-DPG的降低会损害氧合血红蛋白的解离，从而可能减少向组织的氧递送。这个问题，加上加速溶血，可能引起心输出量大幅增加。在1-2 mg/dL之间的血清磷酸盐水平下，细胞糖酵解阻断变得明显【N Engl J Med. 1971;285(14):763–768】。在这些患者中也可发现葡萄糖耐量异常和胰岛素抵抗【N Engl J Med. 1980;303(22):1259–1263】。 处理 低磷血症最常见于急性或危重患者。因此，通常很难辨别低磷血症是否是该人群中常见的多器官功能障碍的原因。例如，尽管在治疗糖尿病酮症酸中毒和磷酸盐补充导致红细胞2，3-DPG浓度更快恢复的过程中，已证明细胞内高能有机磷酸酯的抑制作用，但对于在这种情况下磷酸盐治疗是否能加快恢复、预防并发症或降低死亡率，存在不同的意见。然而，由于在各种临床情况下，严重低磷酸盐血症与严重的神经肌肉、心血管和血液功能障碍有关，而磷酸盐补充至少可部分逆转这些障碍，大多数人现在同意应采用相对较低的治疗阈值。 应根据估计的细胞磷酸盐缺乏的严重程度、提示磷酸盐耗竭的体征或症状的存在以及患者的总体临床状态，做出紧急纠正低磷酸盐血症的决定。还应考虑肾功能不全(医源性高磷血症的风险)、合并静脉注射葡萄糖(单独或作为高营养溶液的一种成分)以及加重共存低钙血症的可能性。 可用于预测磷酸盐给药合适剂量和速率的临床试验数据有限。对于无严重肾功能不全或低钙血症的患者，在4-8小时内以2-8 mmol/h元素磷的速率静脉给予磷酸盐，可常可纠正低磷酸盐血症，而不会引起高磷血症或低钙血症。基于血清磷酸盐的建议指南见表3。在磷酸盐治疗期间和之后，每隔6-12小时监测一次血清钙和磷酸盐至关重要，这既是为了检测不良后果，也是因为许多患者需要在明显成功补充的24-48小时内对复发性低磷酸盐血症进行额外输注。如果可能，应通过口服(或肠内)磷酸盐补充剂治疗急性或严重程度较低的低磷酸盐血症，通常每天分3-4次服用总计1-2 g(以元素磷酸盐形式)的中性磷酸钠或磷酸钾(见表4)。然而，在许多患者中，口服磷酸盐治疗受限于恶心或腹泻等胃肠道症状。
a. 显示的速率是针对70公斤体重的人的标准化率。美国提供的大多数配方提供3 mmol/mL的磷酸钠或磷酸钾。
陈康 2022-10  |
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