|
胃癌是一种胃黏膜上皮的恶性肿瘤，全球范围内五年存活率小于 10%。其中，弥漫性胃癌（Diffuse Gastric Cancer，DGC）属于浸润性胃癌，约占总数的三分之一。这种亚型恶性程度较高、病程短、发展快且预后较差，患者五年生存率低。 DGC 又被称为“胃癌中的胃癌”，目前尚无有效的靶向疗法，且对放化疗、免疫治疗等方法也不太敏感。 希格生科的一个重点布局方向是 DGC 的靶向治疗。这是一家成立近 2 年的创新靶向药初创公司，专注于基于类器官疾病模型和 AI 技术开发创新靶向药。DGC 靶向治疗管线进展最快，现已处于 CMC 阶段，预计明年上半年将会递交 IND 批件。 希格生科的两位联合创始人在胃癌机理研究和类器官疾病模型开发上经验丰富。现阶段，该公司一方面正在加速推进首条管线进入临床试验阶段；另一方面，随着对技术平台的不断验证，该公司也计划为 Biotech 公司和 Biopharma 公司提供类器官疾病模型服务，助力创新药研发。
▲图 | 张海生博士（来源：受访者提供） 成立不到 2 年，希格生科累计完成 3 轮融资，共计募资金额近 1.5 亿元。根据管线开发节奏，该公司预计明年初启动 A 轮融资，用于首条管线的临床研究。 希格生科创始人兼 CEO 张海生博士告诉生辉，公司现在正处于快速成长阶段，未来 3-5 年会继续聚焦管线发展，并逐渐发展成为一家 Biopharma 公司。 “楼上楼下”工作模式加速研发效率，首条管线预计明年初递交 IND根据官方渠道的介绍，目前，希格生科的业务大体可分为管线开发和基于类器官疾病模型的技术服务。 类器官疾病模型平台是希格生科独有的平台技术，也是该公司重点搭建的底层基建。在底层基建的支持下，希格生科专注于开发 FIC 小分子创新型靶向药，现已推出 3 条在研管线，其中重点推进前 2 条管线。 在化学合成上，希格生科与晶泰科技达成深度合作。“回顾这款创新药的整个研发过程，期间也是充满艰难曲折”，张海生回忆道，“我们团队与晶泰科技是楼上楼下工作的模式，相互交流顺畅且合作非常高效。晶泰设计合成小分子化合物之后，立马就会送到楼上，然后我们利用独有的疾病模型平台验证药效，之后会快速反馈给楼下，迭代优化速度非常快。” 正是基于平台技术和楼下楼下的高效协同，该公司的首条管线在半年多的时间完成了从选定靶点到 PCC（临床前候选化合物）。该管线是一款针对弥漫性胃癌的 FIC 靶向药，基于创始团队的原创性研究开发。在研究中，创始团队阐明了弥漫性胃癌发病的分子机理，更值得一提的是，他们在全球首次发现针对弥漫性胃癌的有效药物靶标 FAK。同时还建立了专有的体内模型和体外类器官模型，结合 AI 设计开发出了新型 FAK 抑制剂，这有望为 DGC 的靶向治疗提供一种新型方案。
（来源：TCGA） 据张海生介绍，首条管线已经进入 IND-enabling 阶段，当前正在进行 CMC 以及预毒理，预计明年上半年提交 IND 批件。 第二条管线是针对泛癌种靶点的靶向药，目前还未披露靶点信息，只是提及该靶点具有极大的治疗潜力和市场价值。该管线正处于从先导化合物到 PCC 的优化阶段。 此外，除了胃癌，首条管线的靶点对于乳腺癌和卵巢癌也具有治疗潜力。该公司也在推进针对这些适应症的管线，可能会选择联用或者 PROTAC 疗法。不过，第三条管线还处于一个比较早期阶段。 “未来 3-5 年，我们计划通过授权许可（license out）或者上市等方式快速实现资金回流，继而支持后续管线和类器官疾病模型平台的发展。公司也会不断扩充各个业务的人才，强化多个环节，争取从 biotech 过渡到 biopharma。”张海生说。 正在构建多个类器官疾病模型，可为新药研发提供技术服务上文提到，希格生科是一家管线+类器官服务平台并行的生物制药公司。该公司独有的类器官疾病模型技术作为底层基建，既能有力支持自身创新药管线开发，同时也可以助力药企进行新药研发。 “我们认为，管线研发和技术平台开发并不是割裂的，而是相辅相成的、互相促进的。一方面，疾病模型加速了管线研发；另一方面，管线的快速进展也为平台提供了更多佐证，验证了可行性。”张海生说。 他进一步解释道，这种模式有点类似于支付宝与淘宝的关系，类器官疾病模型相当于支付宝，早期主要为自研管线服务；随着平台体系日渐成熟，会逐渐拓宽服务的宽度和广度，可为相关生物制药公司提供创新药物研发服务。 以首条管线为例，这种药物开发模式也可以提供打包服务，即当客户提供靶点之后（当然类器官模型也可以从源头上帮助发现新靶点），利用 AI+类器官疾病模型进行药效学评估和筛选，反复验证迭代，确定交付 PCC。 官方资料指出，希格生科在癌症机理和类器官疾病模型研发方面具有深厚的人才储备，并已经建立了小鼠和病人来源的肿瘤类器官培养技术。该公司构建的体内和体外的小鼠类器官肿瘤疾病模型涵盖了基因编辑技术、在生物机制上的深入理解，以及癌症病人真实的基因组学特征等知识。这些模型能够在小鼠上模拟重现病人疾病特征，可以应用于药物筛选、评价和优化。 “药物在这些类器官疾病模型上的反应会更接近于病人的真实反应，也就意味着可以从更早期阶段确定性能更佳的分子。相应地把临床试验中可能遇到的问题提前到了临床前解决，可显著提高新药研发的成功率，节省临床开发费用。”张海生说。 据悉，该公司已搭建了药物新靶点发现平台，药效筛选平台，类器官疾病模型平台以及药敏分析平台。 公开资料显示，希格生科已与南方医科大学南方医院成立联合实验室，推动病人来源的类器官（PDO）进一步对药效评价进行验证。今年，该公司还建立了实验动物中心支持类器官疾病模型技术服务，动物中心建筑面积约为 500 平米，可以提供近 1500 笼小鼠和大鼠。张海生透露，预计明年基于类器官疾病模型平台和动物中心会达成一些合作，并产生比较可观的收入。 张海生指出，这种药物研发模式不单单是时间和效率的提升，它的独创性更在于跳出了传统药物的研发模式。一方面，利用 AI 跳出了传统小分子化合物库的限制；另一方面，对于某种疾病机制的深刻理解是做好新药研发的关键，同时利用类器官疾病模型评估药效，疾病模型+AI 的双向验证提高了分子的成药性。 “另外，值得关注的是，在刚刚过去的 9 月 29 日，FDA 通过了现代化法案 2.0，取消了对动物试验的强制要求。这为类器官未来替代动物进行安全性评价特别是药效学评价铺平了道路，也表明类器官未来的市场想象空间很大。” “类器官疾病模型或成一种药物研发范式”类器官是一类基于人干细胞在体外培养出的具有人体组织结构和功能的微型组织或器官，理论上讲，能够在结构和功能上最大程度真实模拟人体组织结构和功能，还可以实现长期稳定传代。2013年，类器官被 Science 评为“年度十大技术”，2017 年类器官被 Nature Methods 评为年度关键词。 与传统 2D 细胞培养相比，类器官会更接近生理细胞组成和行为、具有更稳定以及更接近人体基因组的特征；与动物模型相比，类器官模型操作更简单，也更适合于生物转染和高通量筛选等，优势更加明显。
（来源：Springer） 2009 年，荷兰科学家 Hans Clevers 团队成功在体外培养出了具有自我更新能力、保持肠道腺窝绒毛状结构的小鼠肠道类器官。该研究一定程度上开启了现代类器官技术的新篇章。此后，类器官技术蓬勃发展，技术不断取得突破，产业化应用步伐也随之加速。 根据美国私募股权投资公司 Insight Partners 出版的类器官分析报告，2019 年北美主导了全球类器官市场，2019 年全球类器官市场规模为 6.8947 亿美元，预计到 2027 年将达到 34.2 亿美元，2020 年至 2027 年领域内的年均复合增长率约为 22.1%。 另一方面，各国也在政策方面加大对类器官的支持力度。此前，FDA 将类器官作为药物的安全性评价及新药开发模型。2021 年 1 月，科技部把“基于类器官的恶性肿瘤疾病模型”列为“十四五”国家重点研发计划中首批启动重点专项任务；同年 11 月，CDE 发布相关指导原则，首次将类器官列入基因治疗和针对基因修饰细胞治疗产品的指导原则中。 在市场发展和政策的支持下，类器官现已广泛应用于基础生物学研究、疾病模型构建、诊断、精准用药以及再生医学等场景。以人体细胞或者疾病细胞构建的类器官疾病模型，为肿瘤等多种疾病的基础研究、转化应用、药物研发产生了深刻的影响。2019 年，类器官技术更是被 The New England Journal of Medicine 杂志评选为“优良的临床前疾病模型”。
▲图 | 类器官应用场景（来源：Francis Crick Institute） 更进一步讲，类器官商业化应用的主要方向集中在新药研发和拓展适应症等方向，有分析报告指出，利用类器官技术评估不同疾病预计仍将是未来几年类器官最突出以及最具革命性的应用之一。 公开资料显示，自 2016 年起，类器官技术已被纳入临床试验中，截止2020年 9 月，FDA 官方已备案了 63 起临床试验。2017 年起，在中国国内注册并获伦理委员会批准的类器官临床试验研究约有 20 项，涵盖 8 个癌种。 由于，类器官在临床前可更真实反应药效，对于药物开发成功率和降低后期药物开发成本具有极大潜力。跨国药企包括罗氏、礼来、诺华等，国内制药公司先声药业、恒瑞、齐鲁药业以及药明康德等药企与 CRO 也已纷纷加入类器官技术的应用开发中。 “我们认为，类器官疾病模型应用药物研发肯定会发展为一种趋势，有望成为一种药物研发范式。不过，现阶段可能还需要更多时间和数据去验证。在这个过程中，类器官有点类似于 AI 应用于新药研发，需要不断积累数据。”张海生说。 张海生还指出，类器官毕竟不是真正意义上的人体器官，下一步还需要不断从技术等各个方面突破，无限接近病人的真实反应，这是一个方向性问题。 |
|
|
