 2022年10月18日，中国国家药品监督管理局（NMPA）已受理科济药业的靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的自体CAT-T产品-泽沃基奥仑赛（Zevor-cel/CT053）新药上市申请（DNA），用于既往接受过至少一种免疫调节剂和蛋白酶体抑制剂治疗失败的复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）成年患者。来自全世界的多中心试验已经证明了这种难以治疗的患者亚组的前所未有的结果，作为被CDE优先审查的CAT-T药物，Zevor-cel有望成为一种改变实践的治疗选择。 01 复发或难治性多发性骨髓瘤， 尚未满意的治疗领域 多发性骨髓瘤是第二常见的血液系统恶性肿瘤，其特征是克隆性浆细胞在骨髓中失控增殖。这些浆细胞在大多数情况下产生单克隆免疫球蛋白和/或免疫球蛋白游离轻链蛋白，并导致终末器官损害(高钙血症、肾衰竭、贫血、溶骨性病变)。但在标准疗法下，骨髓瘤仍被认为是一种无法治愈的恶性肿瘤。目前批准用于骨髓瘤的主要药物包括蛋白酶体抑制剂(PI)、免疫调节药物(IMiDs)和单克隆抗体(mAb)。不幸的是，尽管在过去20年中，骨髓瘤的治疗取得了显著进展，但预计明年美国将有约1万余例患者死于骨髓瘤。一个特别具有挑战性的治疗亚组是所谓的三类难治性患者，他们已经接受了所有三类主要治疗(IMiD, PI和mAb)并再次复发。为了满足这一尚未满足的需求，过去2年中已批准了几类新型疗法，包括核输出抑制剂、肽偶联烷化剂和抗体药物偶联物。然而，所有已批准用于治疗三类难治性骨髓瘤的疗法最多可达到26% ~ 31%的缓解率，中位无进展生存期(PFS)仅为3 ~ 4个月。 02 CAR- T细胞疗法 CAR - T细胞已经成为治疗许多B细胞恶性肿瘤的有效策略，具有前所未有的反应和可控的毒性。第一代CAR分子于20世纪80年代末构建，涉及免疫球蛋白衍生的可变区和t细胞受体衍生的恒定区。car通过克服癌细胞表面MHC表达和抗原呈递的要求来增强T细胞的抗肿瘤效能和特异性。从那时起，第二代car被设计为具有共刺激信号域的额外益处，以克服T细胞所需的第二信号。 自2017年以来，美国FDA已批准4种靶向cd19的CAR t细胞产品用于治疗复发/难治性b细胞非霍奇金淋巴瘤，其中两种产品还被批准用于治疗复发/难治性急性淋巴细胞白血病。然而，不幸的是，CD19很少在骨髓瘤浆细胞上表达，因此需要替代靶点。之前的研究报道了针对Lewis Y抗原，CD138和游离轻链的CAR t细胞，但收效有限。然而，BCMA(肿瘤坏死因子超家族蛋白成员)似乎是一个更普遍的骨髓瘤靶点，除浆细胞和晚期B细胞外，正常组织中不表达，因此多个研究小组已经开发出多种CAR t细胞构建体，并进行了临床研究。 03 CAT T细胞疗法中的BCMA靶点 BCMA是骨髓瘤免疫治疗的理想靶点，因为其在骨髓瘤浆细胞上的表达一致(往往过度表达)，在除健康浆细胞之外的其他正常组织和一些终末期B淋巴细胞和浆母细胞上缺乏表达，并且对浆细胞的生存具有重要意义。由于BCMA的表达仅限于浆细胞和终末期b细胞，因此ide-cel和其他BCMA导向疗法已被证明具有良好的“在靶”和“非肿瘤”毒性。使用BCMA导向疗法时，通常会出现预期的浆细胞再生障碍，并导致低丙种球蛋白血症，但不会出现预期的对其他器官和组织的直接脱靶毒性，除非治疗涉及与其他毒素或疗法的结合。BCMA在骨髓瘤细胞中普遍表达，因为它通过与属于TNF家族的天然配体b细胞活化因子(BAFF)和增殖诱导配体(APRIL)结合，对浆细胞的生存和增殖特别重要。  04 临床研究取得良好疗效 （以泽沃基奥仑赛为例） CT053（泽沃基奥仑赛）是一种经基因修饰的CAR-T细胞，含有抗BCMA人scFv(一种CD3ζ T细胞) ,激活结构域和4-1BB共刺激结构域。16例RRMM患者使用CT053接受了治疗时，其中13例患者适合对早期临床缓解情况进行初步评估。结果显示这些患者总体缓解率为100%，部分缓解率为31%，完全缓解率为15%。另一项单组、开放标签、3个研究中心的ⅰ期临床研究于2019年开始实施，CT053治疗24例RRMM患者的总缓解率为87.5%，完全缓解率为70.8% (NCT03716856, NCT03302403，和NCT03380039)。 今年9月，科济制药在第七届CAR-TCR年度峰会上公布了2期临床试验的初步结果。截至2022年8月31日，试验中有17例复发/难治性多发性骨髓瘤患者接受了zevor-cel输注，中位随访时间为113日。试验主要终点为治疗相关不良事件(TRAEs)发生率、最大耐受剂量(DLT)和客观缓解率(ORR)。结果显示，在随访至少8周的11例可评估患者中，4例合并EMD, 11例患者的客观缓解率为100%，且随着随访时间的延长，缓解程度加深。在安全性方面，没有患者死亡，也没有患者发生3级或更高级别的细胞因子释放综合征。  05 国内CAT-T疗法编年史 研究CAR-T细胞疗法的所有国家中，中国与美国并列为两大竞争国，由于其丰富的临床数据及成熟的研发手段，使得中国成为免疫疗法的风向标。自2019年，中国研发新型CAR-T疗法率先突破实体瘤瓶颈，2020年中国CAR-T细胞疗法-CT041在美国获批临床，终于在2021年6月22日，经过中国药监局获批上市的CAR-T细胞治疗产品-阿基仑赛注射液成为众多癌症患者的新选择，用于治疗既往接受二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤，中国由此开启CAR-T细胞治疗元年。2021年9月3日，CAR-T疗法产品“瑞基奥仑赛注射液”获批上市，用于治疗经过二线或以上全身性治疗后成人患者的复发或难治性大B细胞淋巴瘤，是继阿基仑赛注射液之后我国第二个获批上市的CAR-T产品。目前，中国CAR-T细胞研究注册试验点已经超越美国，成为世界该疗法试验最多的国家。 此次Zevor-cel的上市申请已受理，意味着国内乃至全世界新的骨髓瘤治疗方案将继续发展。总之，CAR-T细胞疗法为高度个体化治疗方案和复杂的疾病负担评估的新时代铺平道路，使骨髓瘤越来越接近最终治愈。 声明：本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。 本文版权归找药宝典所有，任何个人或机构转载需获得找药宝典授权，在授权范围内使用，并标注来源“找药宝典”。 媒体合作请联系：zhaoyaobaodian01 |
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