【病例分享】血管中心性胶质瘤一例（神经病理系列十九）---浙二神外周刊（第357期）

前言

神经病理是临床诊断，尤其是神经肿瘤诊断的最重要一环。根据神经病理的最终诊断结果决定下一步治疗方案。近年来，随着分子病理及基因检测的不断开展和深入，中枢神经系统病理诊断的更新也越来越快。如2021年底出版的第5版CNS WHO分类，增加了22种肿瘤新类型，修订了13种肿瘤的命名，其主要变化是分子诊断的权重更大，强调整合诊断和分层报告的重要性。因此，需要我们不断学习，与时俱进，提高诊断水平，以便更好地治疗病人。我院病理科自2011年起成立中枢神经病理亚专科，现有亚专科组成员8名，其中副主任医师3名，主治医师2名，住院医师3名。已开展神经病理相关的组织学、特殊染色、免疫组织化学及分子病理学（FISH、测序、甲基化检测等）。借助长期的临床实践，并于2011年和美国UCLA神经病理团队建立了联合会诊平台，不断交流合作，积累了丰富的经验。从第339期开始我们报道由浙大二院病理科神经病理团队汇总的系列病例，以期和大家充分交流讨论。欢迎大家批评指正。

病史简介

患者，男性，25岁，主因“反复颜面部抽搐6年，加重5天”入院。

患者于6年前开始出现反复右侧颜面部抽搐，每次持续1分钟左右可缓解，偶伴意识不清，持续十几分钟后可转醒，曾在我院及外院反复诊治，诊断为“症状性癫痫”，长期口服奥卡西平等抗癫痫治疗；近1年来自行停服该药，改服“香草醛片”治疗，自诉初始时感症状有所缓解，但近期感不适，颜面部抽搐症状再发，半月前于我院门诊考虑“顽固性癫痫”，予改用德巴金（半片/日）口服治疗，1周前再次在我院就诊，加用苯巴比妥片（30mg/次，2次/日）口服加强抗癫痫治疗；近5天来颜面部反复抽搐加重，频次明显增多，自诉每5分钟即发作一次，每次持续1分钟左右可缓解，无意识障碍，无肢体抽搐，无大小便失禁，无舌咬伤，无跌倒，无头痛呕吐，无言语不清，无肢体活动障碍，今为进一步诊治，同时拟予明确是否存在手术指征而予收住入院。

辅助检查（图1）：头颅CT：左侧额叶点状钙化和斑片状低密度影，建议MR增强检查。头颅MRI：左侧额叶异常信号，首先考虑皮层发育不良伴胶质增生。

全脑PET/CT显像示：左额叶中央前回皮质多发钙化、糖代谢减低，双侧顶叶糖代谢弥漫性轻度减低，请结合临床。

初步诊断：皮质发育不良。

图1.术前头颅CT 左侧额叶可见点状钙化并少许低密度影；术前MRI 左侧额叶见小片状异常信号影，T1WI呈局部稍高信号，T2WI呈高信号，FLAIR呈高信号，局部脑回变窄，相邻脑沟增宽。周围占位效应不明显，脑中线结构居中，各脑室、脑池未见明显扩大。

诊治经过

入院后完善相关检查，行左侧额叶病灶切除术，病灶部分质韧，血供一般，与周围正常脑组织边界不清。

病理诊断

大体检查：（左侧额叶）灰白灰红组织四块，大小4.5*2.5*1cm。

显微镜观察：肿瘤细胞浸润性生长，形态尚温和，部分细胞核梭形，流水样排列，部分细胞核圆形、卵圆形，围绕血管排列，形成假菊形团样结构，局灶可见钙化，皮质内小血管增生（图2 A-F）。

免疫组化及分子检测结果：GFAP+，S-100+，Vimentin+，EMA核旁点+，NF神经纤维+，CD99 部分+，Ki-67<5%，P53-，IDH1 R132H-，NeuN示神经元，Syn+（图3）。

最终诊断：（左侧额叶）血管中心性胶质瘤，CNS WHO 1级。

图2.肿瘤细胞呈梭形，流水样排列（A），密度中等，部分围绕血管呈假菊形团样结构，细胞核圆形、卵圆形（B-D），局灶可见钙化（E），受累皮层内血管增生（F）。

图3.肿瘤弥漫表达GFAP，NeuN在肿瘤细胞中阴性表达，皮层内固有神经元阳性，IDH1 R132H阴性，Ki-67增殖指数很低，小于5%，EMA局部胞浆内可见核旁点状阳性；荧光原位杂交显示MYB-QKI基因融合阳性。

讨论

血管中心性胶质瘤（Angiocentric gliomas，AG）是一种罕见的难治性癫痫相关的弥漫性低级别胶质瘤。2005年由Wang^[1]等首次报道，2021年第五版中枢神经系统WHO分类中将其归入儿童型弥漫性低级别胶质瘤。临床上多为散发性，儿童及青少年多见，中位发病年龄13岁，无明显性别差异^[2]。肿瘤大多位于大脑皮层，也可位于脑干。典型临床表现为慢性难治性癫痫，其他症状包括头痛、视野缺损等^[3]。影像学上，一般边界清楚，无强化，在T2和FLAIR上呈高信号，一些病例中，T1加权显示肿瘤边缘样高信号，有时也可呈茎样延伸至临近侧脑室，或出现萎缩性钙化^[4]。

位于6q23.3的MYB基因改变几乎出现在所有AG中，最常与QKI基因发生融合，少见情况下，与ESR1、PCDHGA1或其他基因发生融合，或者自身扩增。虽有MYB-QKI基因融合，合并BRAF V600E突变的报道，但一般缺乏其他致癌性基因突变或拷贝数变异。在DNA甲基化表达谱研究中，AG的聚类分析结果接近于其他同样含有MYB改变的肿瘤，例如儿童型弥漫性星形细胞瘤，伴MYB-或MYBL1-改变^[4]。研究证实，MYB-QKI重排导致MYB基因3’端和QKI基因5’端部分缺失，从而QKI基因3’端的H3K27ac-结合增强子发生近段移位，与MYB启动子结合，激活MYB启动子。MYB-QKI融合蛋白具有致癌性，发挥转录因子功能，可与MYB启动子结合，进而形成自我调节反馈的闭环。同时，QKI作为抑癌基因，其抑癌作用因部分结构丢失而减弱，以上综合作用下导致肿瘤发生^[5]。MYB基因改变通常激活MAPK信号通路，且相较于其他低级别胶质瘤的BRAF V600E突变等基因改变，MYB-改变肿瘤中MAPK通路激活比例似乎更高^[6]。

大体上，肿瘤累及的脑皮质白质分界不清，切面偏韧，也可较软或胶冻状，可有囊性变，实性部分一般呈灰褐色^[7]。

显微镜下，肿瘤由形态一致的双极性梭形细胞构成，细胞核拉长，染色质细颗粒状。肿瘤细胞以血管为中心放射状生长，呈单层或多层排列，形成假菊形团样或袖套样结构。肿瘤在脑实质中浸润性生长，密度不均一，交叉排列密集生长的区域类似结节状的施万细胞瘤样结构。同时，可沿软脑膜或蛛网膜下腔聚集，平行流水样或呈放射状垂直栅栏状排列。间质可有囊性变或黏液样变，肿瘤间内陷的神经元无显著异型性^[1]。部分肿瘤细胞呈上皮样，核旁可见圆形嗜酸性逗点样结构（dot-like structures）。

免疫组化上皮膜抗原（epithelial membrane antigen，EMA）可呈现逗点状结构为特征性核旁点状或环状阳性，电镜下该结构为充满大量微绒毛的微管腔结构（microlumina），这常见于室管膜瘤中，是室管膜细胞分化特征^[8]。同时肿瘤细胞GFAP弥漫阳性，也显示了其星形细胞分化特点。但与其他低级别胶质瘤不同，Olig-2基本阴性。当然，也不表达神经元的标记。绝大部分AG核分裂象罕见，Ki-67增殖指数一般<5%（通常<1%），微血管增生和坏死也不可见。尽管已有增殖指数升高及其他间变特征的文献报道，但这些病理学发现的具体临床意义尚不明确。Li^[9]等报道中，一位AG患者Ki-67增殖指数达10%，术后随访6年，肿瘤无复发；而在Wang等^[1]报道中，1例Ki-67增殖指数为10%，患者术后21个月相同位置肿瘤复发，再次手术并行辅助放化疗，最终死亡。故综合以上，组织学具有间变特征AG的预后情况，仍需更多病例的进一步验证。

总的来说，血管中心性胶质瘤生物学行为较惰性，对于大多数病例来说，手术全部切除为首选治疗方式，基本治愈，术后并发症及复发少见，且癫痫症状控制良好^[2]。

参考文献

1. Wang, M., et al., Monomorphous angiocentric glioma: a distinctive epileptogenic neoplasm with features of infiltrating astrocytoma and ependymoma. J Neuropathol Exp Neurol, 2005. 64(10): p. 875-81.

2. Ampie, L., et al., Clinical attributes and surgical outcomes of angiocentric gliomas. J Clin Neurosci, 2016. 28: p. 117-22.

3. Slegers, R.J. and I. Blumcke, Low-grade developmental and epilepsy associated brain tumors: a critical update 2020. Acta Neuropathol Commun, 2020. 8(1): p. 27.

4. Chiang, J., et al., A single-center study of the clinicopathologic correlates of gliomas with a MYB or MYBL1 alteration. Acta Neuropathol, 2019. 138(6): p. 1091-1092.

5. Bandopadhayay, P., et al., MYB-QKI rearrangements in angiocentric glioma drive tumorigenicity through a tripartite mechanism. Nat Genet, 2016. 48(3): p. 273-82.

6. Ryall, S., et al., Integrated Molecular and Clinical Analysis of 1,000 Pediatric Low-Grade Gliomas. Cancer Cell, 2020. 37(4): p. 569-583 e5.

7. Ni, H.C., et al., Angiocentric glioma: a report of nine new cases, including four with atypical histological features. Neuropathol Appl Neurobiol, 2015. 41(3): p. 333-46.

8. Miyata, H., et al., Adult-onset angiocentric glioma of epithelioid cell-predominant type of the mesial temporal lobe suggestive of a rare but distinct clinicopathological subset within a spectrum of angiocentric cortical ependymal tumors. Neuropathology, 2012. 32(5): p. 479-91.

9. Li, J.Y., et al., The high mitotic count detected by phospho-histone H3 immunostain does not alter the benign behavior of angiocentric glioma. Brain Tumor Pathol, 2012. 29(1): p. 68-72.

（本文由浙二神外周刊原创，浙江大学医学院附属第二医院病理科许素素住院医师整理，许晶虹副主任医师审校，张建民主任终审）