大剂量胰岛素 GLP-1RA 周制剂 多个糖尿病并发症：这个患者的血糖管理如何破局？

在临床实践中，你或许遇到过这样的 2 型糖尿病（T2DM）患者：

合并多个糖尿病并发症，胰岛素剂量还越加越多，血糖还是下不来；

联用了胰岛素、胰高血糖素样肽-1 受体激动剂（GLP-1RA）、口服降糖药，血糖依然无法达标。

究竟是什么原因导致血糖如此难控？

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胰岛素抵抗（IR）可能是重要的原因之一。所谓 IR，即指胰岛素不能有效地促进周围组织摄取葡萄糖及抑制肝脏葡萄糖输出^[1]。于是，如何评估 IR，以及如何使用降糖药物改善 IR，成为糖尿病管理的重点和难点。

在缺乏简便有效的标准化手段去评估 IR 的背景下，由邹大进教授根据多年临床经验创造的 IR 自测评估表，可作为帮助临床诊疗评估 IR 的简单易行的工具。同时，新近涌现的新型降糖药物也成为改善 IR 的有力武器。

那么，如何将评估工具与改善 IR 的药物结合起来，探寻糖尿病治疗的下一个突破口？

今天我们从真实病例出发，一起拓展糖尿病治疗的全新思路！

病例一：广东祈福医院 季兵教授

患者男性，73 岁，T2DM 病史 20 年，此次因「双下肢麻木疼痛 1 月］就诊。

就诊时降糖方案：门冬胰岛素 30 早晚餐前各 26 单位（此前曾用过利拉鲁肽 1.8 mg，司美格鲁肽 0.75 mg，服用过多种降糖药物），虽然糖化血红蛋白（HbA_1c）6.9%，但近期血糖控制差，空腹血糖（FPG）10.03 mmol/L，佩戴动态葡萄糖监测首日显示葡萄糖在目标范围内时间（TIR）仅 18%。

病例分析：

● 患者身高 170 cm，体重 86 kg，体质指数（BMI）29.75 kg/m²，达到肥胖标准，血脂谱：甘油三酯（TG）2.20 mmol/L↑，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）0.75 mmol/L↓，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）2.49 mmol/L↓，超声示轻度脂肪肝，使用大剂量胰岛素，血糖仍难以达标；

● 伴有多个糖尿病并发症，如 24 h-尿蛋白定量 1309.5 mg/24 h↑，提示糖尿病肾病；2 型糖尿病伴多个并发症（周围血管、神经病变、视网膜病变），既往还合并「高血压 2 级很高危、腔隙性脑梗死］等。

住院期间降糖方案调整：

1. 加强糖尿病饮食及运动教育，调脂稳斑、抗血小板等治疗。

2. 患者血糖增高明显，有心血管病高危因素，予胰岛素泵（16.8 单位，三餐前 8 单位）+ 司美格鲁肽 1 mg 每周二皮下注射。

3. 使用胰岛素泵联合司美格鲁肽方案，血糖控制未达标，予加用二甲双胍 0.5 g tid，血糖仍未达标，加用西格列他钠 32 mg 每日一次后，血糖逐渐达标，TIR 达 86%，葡萄糖平均值 5.6 mmol/L，TBR 达 14%，需要考虑减少胰岛素剂量。

4. 出院后改德谷门冬双胰岛素 20 单位早餐前皮下注射，西格列他钠 32 mg qd，二甲双胍 0.5 g tid，司美格鲁肽 1 mg 每周二皮下注射，现血糖控制良好。

图 1 患者治疗期间的每日葡萄糖总结（上下滑动查看）

诊疗体会：

● 患者为肥胖老年男性，长期使用大剂量胰岛素控制血糖，IR 较重，血糖控制不佳，病程中逐渐出现糖尿病各种并发症，包括大血管病变、微血管病变、神经病变，治疗需求是改善 IR，减少胰岛素用量，减轻体重，延缓并发症发展。

● 目前新型胰岛素增敏剂西格列他钠作为 PPAR 全激动剂，有助于改善 IR，本病例在使用足量胰高血糖素样肽-1RA、常规剂量二甲双胍及生理剂量胰岛素后，患者血糖仍控制不佳，配合西格列他钠，多管齐下共同发力，可安全、有效地稳定患者血糖。

病例二：深圳市龙华区人民医院 卢丽婷 教授

患者男，53 岁，T2DM  8 年，此次因「尿痛 1 月」就诊。

就诊时降糖方案：长期不规律予「二甲双胍 1.0 g bid、西格列汀 100 mg qd］治疗，平素未监测血糖及定期复诊。血糖控制差，3 天前至我院门诊就诊检查血生化：空腹血糖 15.8 mmol/L↑，尿常规：尿糖 1+，尿酮体-，尿白细胞 1+。

病例特点：

● 身高 168 cm，体重 70 kg，BMI 24.80 kg/m²，提示超重；腰围 90 cm，臀围 102 cm，腰臀比 0.88，提示中心性肥胖。

● 空腹胰岛素：58.2 µU/mL↑，同时既往合并「高血压、高血脂］等病史。

上述特点均提示存在严重 IR，IR 自测评分 16 分，符合 IRS 的特点。

图 2 患者 IR 自测评分量表

住院期间降糖方案调整：

● 糖尿病饮食，低盐低脂低嘌呤饮食，戒烟，适量运动。

● 给予二甲双胍片（1 g，bid），西格列他钠片（32 mg，qd），司美格鲁肽注射液（0.25 mg/次，皮下注射，每周一次）降糖治疗，同时给予降压（厄贝沙坦）等治疗。

随访 3 月，患者相关指标变化见下表。

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诊疗体会：

● 对于合并 IR、代谢综合征的 T2DM 患者，在血糖控制方案中，需要选择兼具改善 IR 和糖脂代谢、能够减少体重或者不增加体重的降糖药；

● 在具体的药物选择上，所选药物需兼顾疗效和安全性，同时提高患者依从性，西格列他钠在本次诊疗中，安全、有效地改善 IR 和血糖控制，且每日仅需服用 1 次。

名家点评

王清 教授

吉林大学中日联谊医院内分泌科主任

吉林大学白求恩名医

吉林省内分泌临床重点专科主任

国家卫计委首批干细胞临床研究机构吉林省首批机构执行负责人

主要学术职务：

● 中国医师协会内分泌代谢病分会常务委员

● 中国微循环学会糖尿病与微循环专业委员会常务委员

● 中华医学会糖尿病学分会委员

● 中国老年疾病研究会常务理事

● 中国微循环学会糖尿病与微循环专业委员会糖尿病眼病学组组长

● 中国糖网筛防工程全国专家委员会常委兼秘书

● 中国医疗保健国际交流促进会减重外科代谢分会常务委员

● 中国研究型医院学会糖尿病学专业委员会常委

● 中国老年高尿酸血症与痛风专业委员会委员

● 中国糖网筛防工程吉林省专家委员会主任委员

● 吉林省医师协会内分泌代谢病分会主任委员

● 长春市医学会内分泌专业委员会：主任委员

● 中国科技部重大项目评审专家

● 卫生部全国医师定期考核编委会编委

● 吉林省和长春市医疗事故鉴定专家库专家

● 吉林省食品药品审评中心技术审评专家

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研究证实， IR 是多数 T2DM 的始发因素，导致胰岛 β 细胞代偿性增加胰岛素分泌，是高血糖产生的最重要机制^[2]。

众多基础研究早已证实，胰岛素抵抗是血糖、血脂等多种代谢异常的共同土壤。IR 不仅会引发高血糖，也与血脂异常、超重/肥胖、脂肪性肝病、多囊卵巢综合征、动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）等息息相关^[3-5]。因此检测机体胰岛素敏感性，并动态观察其在代谢性疾病中的变化及作用，对于揭示疾病的发病机制及了解疾病的发生发展及转归极为重要。

目前常用的胰岛素抵抗检验方法中，有高胰岛素正葡萄糖钳夹（hyperinsulinemic euglycemic clamp，HEC）技术、胰岛素抑制试验（insulin suppression test，IST）、示踪剂检测等^[1]。该选择何种方法对 IR 作出评估，常常使临床医师感到困惑。并且迄今为止，由于胰岛素检测方法无法标准化，难以建立通用的正常值^[5]。

而在临床诊疗上，我们可以根据由胰岛素抵抗所引起的临床综合征的组分来进行胰岛素建议自测评估。HDL-C 降低、甘油三酯升高及小而密 LDL-C 颗粒等，以及肥胖（尤其是内脏型肥胖）均和 IR 密切相关。RISC 研究显示，胰岛素抵抗、肥胖、中心型脂肪堆积和口服葡萄糖耐量试验中的高胰岛素反应都是心血管代谢风险因素聚集的独立促进因素^[5]。

本篇报道的两个病例，非常好地体现了上述疾病特征及诊疗要点。这两个病例都是体型超重/肥胖，血糖高、血脂代谢异常，尤其是高 TG、低 HDL-C，此外，都伴有脂肪性肝病。这些都是典型的 IRS 特点。利用建议的 IR 自测评估，能方便识别患者的胰岛素敏感状态。

针对这两位患者的病例特点，缓解 IR 是治疗的当务之急，因此都采用了以新型 PPAR 泛激动剂西格列他钠为基础的，改善胰岛素抵抗为主要手段的治疗方案。治疗效果也令人满意，两例患者治疗后均实现血糖平稳达标，第二例患者血脂等代谢指标得到改善；并且第一例患者减少了胰岛素的注射剂量，有望帮助降低血清胰岛素水平。另外治疗过程中没有发生噻唑烷二酮类药物常见的体重增加和水肿等不良反应，初步展现了良好的临床疗效和安全性。当然，我们也需要更多的临床研究和实践来检验这一新药的长期疗效及安全性。

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本文仅供医疗卫生等专业人士参考