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背景和目标：在住院患者中，阿片类药物是重症监护病房(ICU)患者使用的基本止痛药和镇静剂。然而，ICU患者中的医源性阿片类药物戒断综合征(IOWS)的状况一直很差，也没有被广泛接受的、标准化的成人住院诊断工具。这篇综述分析了最近的临床研究，以确定危重成人IOWS的频率、特征和治疗。方法：最初的文献搜索使用了PubMed Mesh术语“止痛剂”、“阿片类药物”、“医源性疾病”和“神经生物学”。主要集中在临床研究上，描述了在ICU接受静脉阿片类药物治疗的成年人的IOWS。主要内容和调查结果：对8项研究的回顾表明，在需要阿片类药物输注的重症监护病房中，15%至40%的患者会发生IOWS。这些报告包括内科ICU、创伤ICU、外科ICU和烧伤ICU的患者；许多患者也接受了镇静药物治疗。大多数研究使用DSM-5标准来识别该综合征。预测这种综合征发展的因素在不同的研究中有所不同；重要的考虑因素包括阿片类药物的撤离速度、阿片类药物输注的持续时间以及苯二氮卓类药物的同时输注。治疗方法包括重新注射阿片类药物，减慢速度和使用α-2激动剂，如右美托咪定或可乐定。许多患者似乎在没有特殊治疗的情况下康复了。结论：这篇综述表明，这种综合征在需要机械通气的ICU患者中发生的频率相对较高。需要对开发IOWS的诊断工具进行更多的研究。关键词：阿片类药物；戒断综合征；成人；重症监护 阿片类药物用于住院和门诊治疗期间的疼痛控制。它们在住院患者中的使用包括机械通气患者和术后患者。一项基于114万住院患者的大型研究报告称，近51%的住院患者使用阿片类药物。这些药物通过降低cAMP水平来抑制内源性神经递质的产生，从而减少疼痛信号。对于长期服用阿片类药物的患者，药物耐受性和身体依赖会形成，并使患者面临发展成阿片类药物戒断综合征的风险。 阿片类药物戒断被描述为在医生开给门诊或住院患者的阿片类药物减少或终止后出现的戒断症状。戒断症状包括但不限于鼻漏、泪水增多、肌肉疼痛、腹泻、恶心、呕吐、瞳孔扩张、失眠、心动过速、高血压、出汗、呼吸急促、焦虑、易怒和反射亢进。21世纪初，门诊阿片类药物处方增加。根据疾病控制和预防中心的数据，美国的阿片类药物配发率在2006年有所增加，并在2012年达到顶峰。当时，每100人配药81.3张。尽管配药率在2019年降至每百人46.7张处方的最低水平，但阿片成瘾仍然是一个严重的医疗问题。虽然相当大的努力已经投入到门诊阿片类药物处方以及随后的成人成瘾和戒断症状上，但在重症监护住院期间使用阿片类药物一直被忽视。本文综述了危重住院成人医源性阿片类药物戒断综合征(IOWS)的发生率和特点。在本综述中，该综合征被定义为危重住院患者在住院期间最初开出的阿片类药物突然减少或停止给药后发生的阿片类药物戒断综合征。这篇叙述性的评论有以下几个关键问题。(I)根据对儿科和新生儿ICU的初步研究，如何定义这种综合征？(II)成人ICU中这些患者的特征是什么？(III)这种情况在成年人中发生的频率有多高？(IV)似乎可以预测其发展的因素是什么？(V)这种综合症背后的机制是什么？(VI)有哪些工具可用来识别这种综合症？(VII)应如何对待？我们根据叙述性评论报告清单(可在https://jtd./article/view/10.21037/jtd-22157/rc).上获得)提交以下文章。最初的文献检索使用的是PubMed 主题词术语“镇痛剂”、“阿片类药物”和“医源性疾病”。这一检索产生了70篇文章，并进行了综述。经过综述，纳入13篇论文。然后对这些文章的参考文献列表进行了审查，并在有引文清单时进行了审查。排除的文献认为与理解危重患者的IOWS无关。许多排除的论文集中在门诊患者的阿片成瘾和戒断症状上、不是同行评议期刊上的完整论文、或者不是英文的。涉及儿科人群的论文被包括在一些亚组比较中。其他搜索还使用PubMed 主题词术语“阿片类药物”来确定关于阿片类药物使用和阿片类药物使用障碍的背景神经生物学的综述文章。也使用了谷歌和谷歌学术来进行文章搜索。
阿片类药物戒断症状可能通过几种不同的途径发生。通过与抑制性中间神经元上的Mu阿片受体结合，阿片类药物减弱了GABA对多巴胺释放神经元的抑制作用。这使得大量的多巴胺在伏隔核释放，伏隔核是大脑的一个主要的愉悦中枢。随着时间的推移，接触阿片类药物会增加这些多巴胺能神经元的阈值，需要更多的阿片类刺激来释放多巴胺。较高的多巴胺释放阈值意味着缺乏高阿片类药物刺激会导致戒断症状。其他被提出的途径包括压力诱导的戒断症状，对皮质醇和其他HPA相关分子增加的药物渴求，以及遗传易感性。长期接触大剂量阿片类药物的危重患者有出现戒断症状的风险，但这些ICU患者出现戒断症状的时间框架和剂量反应关系尚不确定。这种综合征在ICU患者中的复杂发病机制在后面的机制一节中进行了回顾。
IOWS的最初研究集中在儿童或新生儿患者。儿童和新生儿出现IOWS症状，包括痛苦的哭泣、易怒、鬼脸、震颤、进食困难、呕吐、腹泻、发烧、出汗、打哈欠、鼻塞和肌肉张力增加。根据累积的阿片类药物剂量，危重儿童和新生儿患者发生IOWS的风险更高，例如，儿童患者的芬太尼剂量超过2.5 mg/kg。其他风险因素包括长期接触阿片类药物至少五天、使用的阿片类药物的类型、合成阿片类药物的使用以及需要体外膜氧合的危重疾病。
在危重儿科患者中，戒断使用两种工具进行评估。戒断评估工具-版本1(WAT-1)源于阿片类药物和苯二氮卓类药物戒断评分工具，索菲亚观察戒断症状量表(SOS)来自索菲亚苯二氮卓和阿片类药物戒断检查表。两者都是为了有力地评估患者的戒断症状的严重程度而创建的；WAT-1评估11种症状，SOS评估15种。WAT-1对儿童的敏感度和特异度分别为87%和88%，但无法区分苯二氮类药物和阿片类药物的戒断。SOS也有类似的缺陷，专为阿片类药物和苯二氮卓类药物的戒断而设计。SOS的敏感性和特异性分别为83%和93%。阿片类药物戒断和苯二氮卓类药物戒断之间缺乏区别反映了这样一个事实，即许多研究的危重儿童患者同时接受阿片类药物和苯二氮卓类药物来辅助机械通气。与儿科文献相比，关于IOWS的成人研究寥寥无几。2018年对现有数据的一项分析得出结论：“没有一项成人研究对戒断进行适当的检查，也没有开发出筛查工具。” 以下临床研究报告了IOWS的频率、该综合征患者的特征、与该综合征相关的药物和治疗方法(表1)。
Taestikul等人前瞻性研究了55名泰国ICU患者，他们平均年龄为60.4±15.5岁，需要机械通气和阿片类药物输注至少24小时。每名患者至少接受1个阿片类药物停药观察期。这些监测包括基线、阿片类药物减少率或停用后1、3、6、24和72小时的6个时间点。所有患者均接受芬太尼持续输注，中位持续时间为3.8天，中位累积剂量为19.6微克/公斤/天。大多数患者(80%)没有服用伴随的镇静药物。55名研究患者中有13名(23.6%)发展为IOWS。诊断依据DSM-5标准，最常见的戒断症状为散瞳(9/13)、躁动(5/13)、失眠(5/13)和肌肉疼痛(5/13)。停药组患者每天的芬太尼脱机速度超过50微克/小时，体重指数增加(26.4比22.1公斤/平方米)。停用芬太尼的患者和未停用芬太尼的患者在无呼吸机天数或ICU无呼吸机天数方面没有差异。Hyun等人分析了126例接受瑞芬太尼(n=58)、芬太尼(n=47)或吗啡(n=21)治疗的患者在机械通气期间阿片类药物戒断综合征的频率。患者平均年龄(68.3±14.1)岁。诊断依据是至少有3个中枢神经系统或自主神经系统症状。使用瑞芬太尼(18例，31.0%)和芬太尼(17例，36.2%)的患者比使用吗啡(2例，9.5%)的患者更容易出现这种综合征。在这些患者中发现的最常见的症状是呼吸频率或心率增加(定义为前4小时平均值的20%以上)。多因素分析表明，吗啡的使用和较长的输液时间与较少的戒断症状有关。后一种关联可能反映了更长的输液时间与药物剂量减少相关的可能性。Arroyo-Novoa等人对55名在创伤重症监护病房接受阿片类药物和/或苯二氮卓类药物治疗5天或更长时间的患者进行了前瞻性研究。这些研究人员使用了一份基于DSM-5、国际疾病分类、第10版精神和行为障碍分类以及之前对这种综合征的研究的检查表。可能戒断阿片类药物的患者需要有3个或3个以上的症状，这些症状是在阿片类药物或苯二氮类药物减少或停止后出现的。这些患者的中位年龄为37岁，88%为男性，90%需要机械通气。吗啡类药物的每日中位剂量为109毫克，劳拉西泮的苯二氮卓类药物的每日中位剂量为72毫克。22例(44%)可能出现阿片类药物停药，10例(20%)可疑阿片类药物停药，18例(36%)无阿片类药物停药。可能停用阿片类药物的患者更频繁地出现躁动、躁动、腹泻、发热、高血压、流泪、呼吸急促和多动症。这些患者需要更长时间的机械通气，在ICU和医院的住院时间也更长。研究人员使用了6个模型来分析可能发生戒断综合征的潜在预测因素。在包括9个参数(年龄、苯二氮卓类药物剂量、阿片类药物剂量、苯二氮卓类药物使用天数、阿片类药物使用天数、既往药物使用情况、机械通气时间、Richmond躁动镇静评分、是否存在精神错乱)的模型中，阿片类药物累积剂量、阿片类药物使用天数、既往药物使用情况、机械通气时间、Richmond躁动镇静评分、是否存在精神错乱均可预测可能的戒断综合征的发生。然而，服用阿片类药物的天数是这一综合征发展的负面预测因素。Zerrouki等人前瞻性研究了29名需要机械通气和阿片类药物至少72小时的患者(中位年龄65岁)。6名患者(20.7%)在阿片类药物脱机后的中位数3天内出现戒断综合征。这些患者有广泛的戒断症状，这些症状与Arroyo-Novoa研究中报告的症状相似。Wang等人对加拿大一家一级创伤中心收治的54名患者进行了前瞻性研究。这些患者需要机械通气和麻醉剂输注至少72小时。平均年龄为50岁。使用DSM-5阿片戒断标准中的标准来确定阿片戒断综合征。9例(16.7%)在阿片类药物输注减少或停止后1~11天出现阿片类药物戒断综合征。与未出现阿片类药物戒断综合征的患者相比，脱机前阿片类药物累积剂量、阿片类药物输注时间、机械通气时间或脱机速度均无差异。阿片类药物戒断综合征组100%的患者接受了苯二氮类药物治疗。Cammarano等人回顾了28名需要机械通气和重症监护病房住院超过7天的患者的医疗记录。发生急性戒断综合征9例(32.1%)，平均年龄39.9±4.6岁。所有这些患者都接受了神经肌肉阻滞剂和丙泊酚。与戒断相关的体征和症状是通过查阅病历来确定的。出现阿片类药物戒断的患者丙泊酚输注的中位时间、劳拉西泮的用量和机械通气时间都较长。这项研究中的患者特征似乎与其他研究不同，因为他们需要长时间的机械通气(40天)，长时间的丙泊酚输注(20天)，以及相对较高剂量的劳拉西泮。Brown等人回顾了烧伤病房发生阿片类药物戒断综合征的11名患者的医疗记录。平均年龄37岁，烧伤面积百分比为39.7%±4.9%。所有患者都需要机械通气，并接受阿片类药物和苯二氮卓类药物治疗。从病历中收集阿片类药物戒断的体征和症状。在这项研究中，苯二氮卓类药物和阿片类药物在停药阶段的脱机速度似乎影响了这一综合征的发展。这项研究中的患者与其他研究中的患者不同，因为他们是烧伤患者，在重症监护病房管理期间可能需要不同类型的治疗。Capilnean等人前瞻性地研究了52名ICU患者，这些患者需要机械通气，并接受持续静脉输注或间歇剂量的阿片类药物至少72小时。他们使用DSM-5标准来识别阿片类药物戒断患者。中位年龄为51.5岁，其中73%为男性，83%为白人。ICU住院时间的中位数为18天。8例(15.4%)患者出现阿片类药物戒断综合征。这些研究人员将戒断评估工具-1与DSM-5标准进行了比较。这些结果将在下面讨论。这八项研究表明，在需要阿片类药物输注的重症监护病房患者中，有15%至40%会发生IOWS(表1)。这些报告包括内科ICU、创伤ICU、外科ICU和烧伤ICU的患者；许多患者接受了带有镇静剂的阿片类药物。大多数研究使用DSM-5标准来识别这些患者。预测这种综合征发展的因素在不同的研究中有所不同。重要的考虑因素包括阿片类药物的脱机速度、阿片类药物输注的持续时间以及苯二氮卓类药物的同时输注。治疗方法包括重新注射阿片类药物，减慢速度和使用α-2激动剂，如右美托咪定或可乐定。许多患者似乎在没有特殊治疗的情况下康复了。这些研究使用了不同的标准来将患者归类为IOWS。例如，Wang等人使用了DSM-5中概述的3个标准，如烦躁不安、恶心或呕吐、出汗或鼻漏；Hyun等人使用了更多的神经学标准，如瞳孔增大、格拉斯哥昏迷评分增加，或呼吸或脉搏增加。这表明目前还没有一个统一的成人IOWS评估工具。尽管这两种标准工具似乎都足够，但缺乏统一的评估工具，特别是与当前的儿科工具相比，限制了研究之间的比较，应该加以解决。表2，3总结了用于识别阿片类药物戒断综合征的诊断工具。
门诊患者阿片成瘾模型分为3个阶段。第一阶段包括阿片剂诱导的愉悦和大脑中的愉悦感觉。这一阶段也可能涉及到醉酒。第二阶段包括阿片类药物耐受，这需要增加剂量来体验快感，当无法获得药物时就会出现戒断症状。第三阶段涉及慢性复发和吸毒，这可能与环境或情感因素或精神因素有关。所有这三个阶段都与神经细胞和神经网络的变化有关，特别是腹侧被盖区、伏隔核和蓝斑。阿片类药物使用障碍通常涉及患者通过各种途径间歇性使用阿片类药物，这些患者也可能使用其他药物，并有潜在的精神共病。相比之下，ICU患者使用阿片类药物有明确的治疗目标，但通常包括对患有复杂急性综合征的患者使用额外的镇静药物，这些患者的治疗策略复杂，可能导致疼痛、焦虑和恐惧。同样的神经回路也参与其中，但中枢神经系统的药物水平可能要高得多，而且产生这些不良反应的时间框架相当短。关于阿片类药物戒断和ICU患者的研究相当困难。图1总结了成人阿片类药物戒断的基本信息。
图1. 阿片类药物与腹侧节段和蓝斑的相互作用。(A)阿片类药物对腹侧被盖区和多巴胺释放的影响。腹侧被皮区向中枢神经系统的主要中枢释放多巴胺，包括伏隔核和前额叶皮质。GABA可抑制这种释放，阿片类药物可降低GABA的抑制作用。慢性暴露会改变受体的功能和数量，增加环磷酸腺苷水平，以及其他适应性下游反应，从而产生耐受性。阿片类药物水平的降低会导致戒断，cAMP过度活跃的通路会引起症状。(B)阿片类药物对蓝斑的影响。应激可增加蓝斑去甲肾上腺素的释放。阿片类药物可抑制这种释放，并限制不良反应。阿片类药物水平的降低可以增加去甲肾上腺素的释放，并刺激前额叶皮质和自主神经系统。综上所述，阿片类药物对细胞膜、细胞、神经网络以及适应性和非适应性变化或可塑性有重要影响。这些药物有直接的效果，可以产生耐受性；当药物水平下降时，就会出现戒断症状。其他重要的神经化学物质包括γ-氨基丁酸、谷氨酸和内源性内啡肽。GABA, 氨基丁酸；cAMP, 环磷酸腺苷；CNS, 中枢神经系统；NE, 去甲肾上腺素。 Korak-Leiter等人前瞻性研究了29名术后需要呼吸机支持并联合应用麻醉剂和镇静剂的患者。14例患者接受舒芬太尼和咪达唑仑治疗，15例患者接受舒芬太尼和丙泊酚治疗。在两组患者中，患者在麻醉脱机开始时与戒断相关的症状都有所增加。舒芬太尼和丙泊酚的患者躯体感觉诱发电位恢复更快。服用舒芬太尼和咪达唑仑的患者血浆β-内啡肽水平升高至更高水平。这些研究人员得出结论，长期服用阿片类药物和苯二氮卓类药物会导致对阿片类药物的耐受性，并需要更高水平的输注，这反过来又推迟了内源性阿片类药物合成的恢复，这与较长的戒断综合征时间有关。他们建议，只要患者开始出现戒断症状，就应该使用阿尔法-2激动剂。这项研究使用相对简单的方法来表征戒断症状和体征的强度，使用诱发电位来客观地提供神经学信息，并测量内源性阿片类化合物。内源性阿片类药物的测定可能提供一种简单的方法来对患者进行分类并预测戒断综合征的发展。对于成人患者，可以通过使用自我报告的症状、通过观察症状(如泪水和鼻漏增加)或通过测量生理参数(如血压或尿液分析中的阿片类药物水平)来评估阿片类药物的停药情况。然而，也制定了用于评估戒断严重程度或区分门诊患者阿片类药物毒性和急性阿片类药物戒断的量表(表2，3)。过去使用的是希梅尔斯巴赫量表、阿片类药物戒断量表和主观阿片戒断量表。此时，最常用的评估工具是临床阿片类药物戒断量表(COWS)。它可以在两分钟内完成，根据5分“轻度”和36分“严重”来评估戒断症状或症状的严重程度。该工具是为成年患者设计的，能够在门诊环境中口头交流他们的症状，但也可以在其他环境中使用，具体取决于患者的临床状态。它在ICU患者中的使用似乎值得怀疑。
由于WAT-1是研究人员用来评估危重儿童患者戒断症状严重程度的流行工具，因此有人试图将其用于危重成人患者。Capilnean等人对52名使用机械通气的危重患者进行了前瞻性观察开放队列研究。他们使用DSM-5评估戒断症状以确定诊断，并使用WAT-1进行比较。与儿科患者相比，WAT-1应用于危重成人患者时，敏感性为50%，特异性为65.9%，阳性似然比为1.47，阴性似然比为0.758。两种工具之间的一致性卡帕值为0.102(P=0.390)。DSM-5评定者信度为90.1%，WAT-1评定者信度为89.1%。因此，WAT-1似乎不适合用于成年患者，部分原因是它依赖于护士对非语言反应的解释。例如，WAT-1在他们的因素中包括了“冷静的时间”和“令人吃惊的触碰”。SOS还包括一些因素，比如“伤心的哭泣”和“鬼脸”。虽然这些因素旨在评估中枢神经系统的活动，但它们主要发生在儿科和新生儿患者中。因此，成人缺乏这些反应，而没有替代其他反映戒断期间中枢神经系统活动的症状，结果可能会出现偏差。ICU中有复杂医疗护理的危重成人IOWS的诊断是一个困难的问题。这些患者经常需要阿片类药物和镇静剂的输注。其他医学问题可能会导致中枢神经系统和自主神经系统的变化，这可能与医源性阿片类药物停药混淆。这些症状的发展可能包括直接药物中毒、疼痛和焦虑的发展、精神错乱的发展和戒断综合征。IOWS的发展可能会使这些患者的治疗显著复杂化，延长机械通气时间，并延长住院时间。此外，患有这种综合征的患者更有可能服用阿片类药物出院，并需要长期服用阿片类药物。管理办法应既包括预防，尽可能限制阿片类药物的输入量，也应尽可能避免与镇静剂混合使用。缓慢减慢输液速度可能会减少这种综合征的发生频率。当它发生时，使用药物，如可乐定和右美托咪定，似乎有良好的药理基础。
医源性阿片类药物戒断综合征在儿科患者中已有很好的文献记载，但对危重成人IOWS的研究一直有限。儿童的两个主要诊断工具，WAT-1和SOS，在成年人身上不能很好地工作。关于成人IOWS的研究使用了不同的诊断标准。这种综合征需要在危重成人中得到更多的认识和研究，以开发更好的诊断工具，并有望制定更好的治疗指南。
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