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Genes & Diseases|肿瘤微环境通路:乳腺癌转移的交叉调节

 MITOMMY 2022-10-26 发表于江苏

肿瘤微环境(TME)具有异质性,包含多个免疫细胞群,在调节转移中起着重要作用。多功能途径Hedgehog(Hh)、Wnt、Notch和NF-kB交叉调节乳腺癌的转移。这篇综述为TME成分和信号通路的交叉调节提供了大量证据,这使得乳腺TME更加异质和复杂,促进乳腺癌的进展和转移,成为一种高度侵袭性的形式。

来自印度GITAM科学研究所生物化学和生物信息学系癌症生物学实验室的Rama Rao Malla在本刊发表题为“Tumor microenvironment pathways: Cross regulation in breast cancer metastasis”的文章,作者讨论了基质细胞和免疫细胞的重要性,HhNotch通路在乳腺癌细胞和巨噬细胞之间的干预作用,肿瘤细胞与TME成分之间双向通信中的Notch信号,Wnt信号通路控制EMT相关因子,NF-kB通路控制炎症反应基因的调节。还介绍了外泌体及其miRNAs在TME细胞交叉调节中的作用,以及乳腺TME重新编程以支持转移的途径。最后,检查并讨论了靶向小分子抑制剂和靶向发育途径的天然化合物,并基于多靶向能力提出了小分子天然化合物作为TME的潜在治疗药物。

1. 肿瘤微环境

TME通过提供乳腺癌细胞与周围基质细胞相互作用的环境,积极促进耐药和异质性。这些相互作用通过各种信号通路紧密调节入侵的关键步骤。最近的研究探索了TME细胞中基因表达的显著变化,这通过促进癌症特征来帮助癌症进展。除基质细胞外,主要免疫细胞渗入TME并与BCs的阴性预后相关。它们包括肿瘤相关巨噬细胞(TAM)、肿瘤相关中性粒细胞(TAN)、肿瘤相关性树突状细胞(TADCs)、髓源性抑制细胞(MDSCs)和调节性T细胞(Tregs)。具有独特功能的基质细胞和免疫细胞形成乳腺TME(图1)

      

主要基质细胞和免疫细胞在塑造乳腺肿瘤微环境中的作用

2. TME信号通路的交叉调节

TME是各种发育途径激活的发源地,由信号介导的串扰刺激(图2)。Hh途径是胚胎发育以及不同肿瘤形成所必需的。NF-kB被认为是炎症反应的转录因子,导致癌症中Shh的过度表达。在Hh的三种配体中,Shh起着重要作用。Shh通过两种跨膜蛋白发挥作用,如SMO、膜受体patched和与Gli家族相关的转录因子。癌症发展与慢性炎症之间的联系已被公认多年。不同的细胞因子,即TNF-a和IL-1,主要参与炎症反应。由NF-kB诱导的Shh途径以配体依赖的方式增加癌细胞的增殖。

图2 TME途径的交叉调节

3. TME途径抑制剂   

靶向TME是治疗转移性基底细胞的一种有吸引力的策略。小分子和天然产物在靶向TME的组分或信号通路方面可能很重要,它们可以克服免疫逃逸和耐药性。小分子环胺最初被描述为Hedgehog通路抑制剂。它是由玉米百合产生的类固醇生物碱,具有致畸和抗肿瘤活性(图3)。

图3 环磷酰胺通过不同机制抑制乳腺癌

SMO拮抗剂抑制乳腺癌生长和耐药性(图4)。Sonidegib是SMO的拮抗剂,在针对不同癌症的临床试验中也得到了很好的研究。Vismodegib是一种合成SMO抑制剂。它正在TNBC的临床试验中。SMO抑制剂Vismodegib直接与SMO结合,从而抑制癌细胞的进展。Hh途径介导干细胞的自我更新;因此,抑制Hh途径的理论基础导致肿瘤干细胞的清除并防止复发。伊曲康唑是一种抗真菌三唑化合物,通过作用于SMO抑制Hh途径。

图4 SMO抑制剂靶向乳腺癌进展

小分子抑制剂通过靶向不同的发育途径抑制乳腺癌(图5)。XAV 939通过阻断Axin 1的降解来抑制Wnt通路,IWR-1通过稳定Axin1来刺激β-catenin的降解来阻止Wnt通路。然而,小分子DisheveledDvl)抑制剂NSC668036和FJ9与C端的卷曲受体结合,抑制Wnt途径。

5小分子抑制Wnt途径

Wnt途径与其他途径密切相关,如Notch。γ分泌酶抑制剂(GSI)间接靶向CD44+癌干细胞中的Wnt通路(图6)。由于Notch信号与乳腺癌进展相关,因此被认为是一个有希望的治疗靶点。MRK-003是新一代GSI抑制肿瘤起始细胞移植小鼠模型。BMS-906024是唯一一种在抑制所有四种NOTCH亚型方面具有同等功效的GSI,目前正在乳腺癌临床试验中。因此,阻断Wnt和Notch通路的小分子抑制剂可能与靶向乳腺癌干细胞有关。

图6 γ分泌酶抑制剂抑制Wnt和Notch途径

靶向性抗癌药物未能达到预期效果,因此,新的多目标天然产品变得重要起来。越来越多的证据表明,几种天然小分子可以抑制发育途径。染料木素(Gn)是大豆和其他植物中的一种异黄酮,据报道,对乳腺癌和前列腺癌有活性(图7)。它影响许多抑制肿瘤生长的信号通路。Gn使SMO和Gli表达减少,从而导致癌症干细胞减少。它还通过Akt途径使NF-kB失活。Gn抑制Notch 和Wnt的表达。

图7 染料木素通过靶向发育途径抑制乳腺癌干细胞

姜黄素具有对抗炎症、缺血和癌症的生物活性(图8)。Hh也受到姜黄素的影响。Wnt/β-catenin、Notch和MAPK也是姜黄素的靶点。姜黄素诱导的GSK-3β导致核β-catenin下调。它下调乳腺癌干细胞中SMO和Gli-1的表达。它还抑制致癌NF-kB活性。通过过度表达Gli-1刺激Hh通路可增加癌症干细胞标记物,如CD44、CD24、BMI-1等,并抑制姜黄素的作用。同时,姜黄素与放射治疗和化疗一起,正在乳腺癌的临床试验中。

图8 姜黄素通过靶向发育途径抑制乳腺癌干细胞

绿茶是一种广泛消费的饮料,含有EGCG,据报道可预防包括乳腺癌在内的多种癌症(图9)。它主要通过抑制Gli-1 mRNA表达和下调Gli-1活性来抑制Shh通路,通过下调β-catenin的表达来抑制Wnt通路,降低NF-kB的激活和Notch的转录水平。Hedgehog途径与Notch、Wnt和NF-kB的相互作用可能与乳腺癌的治疗干预有关。

图9 EGCG通过靶向发育途径抑制乳腺癌干细胞

4. 总结

古老的发育途径对肿瘤的进展很重要。据报道,交叉调节涉及许多细胞机制,特别是在肿瘤干细胞表型和转移的发展和维持中。Hedgehog通路是TME旁分泌网络的主要调节器,因此,其抑制剂既针对肿瘤细胞,也针对其他支持细胞。Notch信号在乳腺癌等致癌实体瘤中也发挥作用,尤其是在肿瘤血管生成中,因此,它是乳腺癌治疗的一个可行靶点。Wnt信号传导促进肿瘤干细胞,为药物发现提供了一个平台。NF-kB是TME中普遍存在的炎症途径的关键调节因子,介导放化疗抵抗,也是乳腺癌的主要靶点。由于靶向特异性抗癌药物无法产生预期结果,姜黄素、染料木素和EGCG等多靶向天然产物在靶向TME开发乳腺癌治疗药物方面具有重要意义。

文章来源

原文链接:

/science/article/pii/S2352304220301525

引用这篇文章:

Malla RR, Kiran P. Tumor microenvironment pathways: Cross regulation in breast cancer metastasis. Genes Dis. 2022;9(2):310-324.

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