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肿瘤微环境（TME）具有异质性，包含多个免疫细胞群，在调节转移中起着重要作用。多功能途径Hedgehog（Hh）、Wnt、Notch和NF-kB交叉调节乳腺癌的转移。这篇综述为TME成分和信号通路的交叉调节提供了大量证据，这使得乳腺TME更加异质和复杂，促进乳腺癌的进展和转移，成为一种高度侵袭性的形式。来自印度GITAM科学研究所生物化学和生物信息学系癌症生物学实验室的Rama Rao Malla在本刊发表题为“Tumor microenvironment pathways: Cross regulation in breast cancer metastasis”的文章，作者讨论了基质细胞和免疫细胞的重要性，Hh和Notch通路在乳腺癌细胞和巨噬细胞之间的干预作用，肿瘤细胞与TME成分之间双向通信中的Notch信号，Wnt信号通路控制EMT相关因子，NF-kB通路控制炎症反应基因的调节。还介绍了外泌体及其miRNAs在TME细胞交叉调节中的作用，以及乳腺TME重新编程以支持转移的途径。最后，检查并讨论了靶向小分子抑制剂和靶向发育途径的天然化合物，并基于多靶向能力提出了小分子天然化合物作为TME的潜在治疗药物。
1. 肿瘤微环境 TME通过提供乳腺癌细胞与周围基质细胞相互作用的环境，积极促进耐药和异质性。这些相互作用通过各种信号通路紧密调节入侵的关键步骤。最近的研究探索了TME细胞中基因表达的显著变化，这通过促进癌症特征来帮助癌症进展。除基质细胞外，主要免疫细胞渗入TME并与BCs的阴性预后相关。它们包括肿瘤相关巨噬细胞（TAM）、肿瘤相关中性粒细胞（TAN）、肿瘤相关性树突状细胞（TADCs）、髓源性抑制细胞（MDSCs）和调节性T细胞（Tregs）。具有独特功能的基质细胞和免疫细胞形成乳腺TME（图1）。
 图1 主要基质细胞和免疫细胞在塑造乳腺肿瘤微环境中的作用 2. TME信号通路的交叉调节 TME是各种发育途径激活的发源地，由信号介导的串扰刺激（图2）。Hh途径是胚胎发育以及不同肿瘤形成所必需的。NF-kB被认为是炎症反应的转录因子，导致癌症中Shh的过度表达。在Hh的三种配体中，Shh起着重要作用。Shh通过两种跨膜蛋白发挥作用，如SMO、膜受体patched和与Gli家族相关的转录因子。癌症发展与慢性炎症之间的联系已被公认多年。不同的细胞因子，即TNF-a和IL-1，主要参与炎症反应。由NF-kB诱导的Shh途径以配体依赖的方式增加癌细胞的增殖。
图2 TME途径的交叉调节 3. TME途径抑制剂 靶向TME是治疗转移性基底细胞的一种有吸引力的策略。小分子和天然产物在靶向TME的组分或信号通路方面可能很重要，它们可以克服免疫逃逸和耐药性。小分子环胺最初被描述为Hedgehog通路抑制剂。它是由玉米百合产生的类固醇生物碱，具有致畸和抗肿瘤活性（图3）。
图3 环磷酰胺通过不同机制抑制乳腺癌 SMO拮抗剂抑制乳腺癌生长和耐药性（图4）。Sonidegib是SMO的拮抗剂，在针对不同癌症的临床试验中也得到了很好的研究。Vismodegib是一种合成SMO抑制剂。它正在TNBC的临床试验中。SMO抑制剂Vismodegib直接与SMO结合，从而抑制癌细胞的进展。Hh途径介导干细胞的自我更新；因此，抑制Hh途径的理论基础导致肿瘤干细胞的清除并防止复发。伊曲康唑是一种抗真菌三唑化合物，通过作用于SMO抑制Hh途径。
图4 SMO抑制剂靶向乳腺癌进展 小分子抑制剂通过靶向不同的发育途径抑制乳腺癌（图5）。XAV 939通过阻断Axin 1的降解来抑制Wnt通路，IWR-1通过稳定Axin1来刺激β-catenin的降解来阻止Wnt通路。然而，小分子Disheveled（Dvl）抑制剂NSC668036和FJ9与C端的卷曲受体结合，抑制Wnt途径。
图5小分子抑制Wnt途径 Wnt途径与其他途径密切相关，如Notch。γ分泌酶抑制剂（GSI）间接靶向CD44+癌干细胞中的Wnt通路（图6）。由于Notch信号与乳腺癌进展相关，因此被认为是一个有希望的治疗靶点。MRK-003是新一代GSI抑制肿瘤起始细胞移植小鼠模型。BMS-906024是唯一一种在抑制所有四种NOTCH亚型方面具有同等功效的GSI，目前正在乳腺癌临床试验中。因此，阻断Wnt和Notch通路的小分子抑制剂可能与靶向乳腺癌干细胞有关。
图6 γ分泌酶抑制剂抑制Wnt和Notch途径 靶向性抗癌药物未能达到预期效果，因此，新的多目标天然产品变得重要起来。越来越多的证据表明，几种天然小分子可以抑制发育途径。染料木素（Gn）是大豆和其他植物中的一种异黄酮，据报道，对乳腺癌和前列腺癌有活性（图7）。它影响许多抑制肿瘤生长的信号通路。Gn使SMO和Gli表达减少，从而导致癌症干细胞减少。它还通过Akt途径使NF-kB失活。Gn抑制Notch 和Wnt的表达。 
图7 染料木素通过靶向发育途径抑制乳腺癌干细胞 姜黄素具有对抗炎症、缺血和癌症的生物活性（图8）。Hh也受到姜黄素的影响。Wnt/β-catenin、Notch和MAPK也是姜黄素的靶点。姜黄素诱导的GSK-3β导致核β-catenin下调。它下调乳腺癌干细胞中SMO和Gli-1的表达。它还抑制致癌NF-kB活性。通过过度表达Gli-1刺激Hh通路可增加癌症干细胞标记物，如CD44、CD24、BMI-1等，并抑制姜黄素的作用。同时，姜黄素与放射治疗和化疗一起，正在乳腺癌的临床试验中。
图8 姜黄素通过靶向发育途径抑制乳腺癌干细胞 绿茶是一种广泛消费的饮料，含有EGCG，据报道可预防包括乳腺癌在内的多种癌症（图9）。它主要通过抑制Gli-1 mRNA表达和下调Gli-1活性来抑制Shh通路，通过下调β-catenin的表达来抑制Wnt通路，降低NF-kB的激活和Notch的转录水平。Hedgehog途径与Notch、Wnt和NF-kB的相互作用可能与乳腺癌的治疗干预有关。
图9 EGCG通过靶向发育途径抑制乳腺癌干细胞 4. 总结 古老的发育途径对肿瘤的进展很重要。据报道，交叉调节涉及许多细胞机制，特别是在肿瘤干细胞表型和转移的发展和维持中。Hedgehog通路是TME旁分泌网络的主要调节器，因此，其抑制剂既针对肿瘤细胞，也针对其他支持细胞。Notch信号在乳腺癌等致癌实体瘤中也发挥作用，尤其是在肿瘤血管生成中，因此，它是乳腺癌治疗的一个可行靶点。Wnt信号传导促进肿瘤干细胞，为药物发现提供了一个平台。NF-kB是TME中普遍存在的炎症途径的关键调节因子，介导放化疗抵抗，也是乳腺癌的主要靶点。由于靶向特异性抗癌药物无法产生预期结果，姜黄素、染料木素和EGCG等多靶向天然产物在靶向TME开发乳腺癌治疗药物方面具有重要意义。原文链接： https://www./science/article/pii/S2352304220301525 引用这篇文章： Malla RR, Kiran P. Tumor microenvironment pathways: Cross regulation in breast cancer metastasis. Genes Dis. 2022;9(2):310-324.
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