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2014-11-24 肿瘤免疫细胞治疗资讯
 众所周知，用通俗的语言来说，肿瘤细胞是能无限制生长的永生细胞，它们不会受我们身体调控而主动降解凋亡。但问题来了，它们能够无限制的分裂吗？因为无限生长和无限分裂可不是一回儿事。这就好比活了千年的老乌龟不一定会下蛋。 有人会问，这个问题有意义吗？反正癌细胞是一定要杀死的。不管是哪一方面不受限制，人的健康就会受到癌症的影响，所以必须铲除癌细胞。但事实上，如果癌细胞真的像乌龟那样仅仅是缓慢的无限生长，那么带癌生存又有何不可呢。所以弄清楚这个问题，对我们临床疗法的探索思路至关重要。 问题源头：这怎么长不成瘤 以上这个问题的提出并非是凭空而来的。 在20世纪50年代，科学家们进行了不少肿瘤细胞自体/异体移植实验。但他们惊讶的发现：并非每个肿瘤细胞都有再生肿瘤的能力，只有一小部分肿瘤细胞在体外克隆形成实验中可以成形新肿瘤。而在异种移植中，只有移植入大量的肿瘤细胞才能形成一个移植瘤。 这不得不让人思考，究竟是什么因素影响了肿瘤细胞的侵入能力？难道说，能使得新肿瘤形成的细胞比其他癌细胞特殊？ 学者们对此想出了两个解释：首先是随机化理论，它认为肿瘤细胞其实都是差不多的。即每一个肿瘤细胞都具有新生肿瘤的潜力。但是能进入细胞分化周期的肿瘤细胞很少，是一个小概率随机事件。也就是说形成新肿瘤完全是运气，癌症的转移只是“运气差”。 而第二种就是分层理论，它认为：肿瘤细胞内有功能特别的部分，只有有限数目的肿瘤细胞具有产生肿瘤的能力，而且这些肿瘤细胞的分裂是高频事件。 经过了多年的探索，目前我们的医学研究证据已经可以证明第二种理论是普遍适用的。而这种“很会下蛋的乌龟”细胞就被成为“肿瘤干细胞” 肿瘤干细胞的第一个确凿的证据在1997发表，当时Bonnet 和 Dick两学者从白血病细胞里分离出一种带表面标志物（CD34）的癌细胞，但未有CD38。于是他们把这类细胞CD34+/CD38-培养起来，发现它们很容易就让受体小鼠引发了与供体相似的血癌。 接着，有科学家在2002年，通过神经元标记物和星形胶质细胞，从人脑胶质瘤中分离出一种球状细胞。它也具有同样的干细胞属性。 随着科学研究的继续深入，更多的组织学证据被挖出来，它们都显示出：肿瘤是由多个细胞类型构成的复杂结构，通常都不是单一的细胞类型。而其中最具有分裂能力的那类即是“肿瘤干细胞”。 科学的解释：四大金刚 虽然我们已经发现了肿瘤中有干细胞的存在，但是问题还远远没有得到解释：既然肿瘤干细胞是癌症发展能力的核心，它又是如何能产生出这么多样的细胞结构呢。我们知道细胞分裂只是分裂出一模一样的另一个。于是，科学家们一直在致力于对此建立合适的模型描述。以下是现有描述的4大种。 请注意，为了方便记忆，以下都是小编我自己给他们起的爱称： 1 “金字塔”模式：最顶端的分裂一次，之后小的们每分裂一次都会变成计划中的样子（如同身体发育那样的祖细胞模式）
一个正常的细胞层次包括干细胞在先端，产生共同的和更受限制的祖细胞和最终成熟的细胞类型，构成特定的组织。 2 “俄罗斯套娃”模式：每一次分裂都要“再来一遍”，并且自我更新潜能。
3 “翻花绳”模式：也称克隆演化模型，每翻一次都不同。所有未分化的细胞都有类似的可能性转变为肿瘤干细胞。
4 “鸡生蛋蛋生鸡”模式：最初有那么一个特定的肿瘤干细胞。随着进展，可能会出现第二个克隆选择，然后一个新的更积极的干细胞但是导致额外的基因突变或表观遗传修饰。
目前来说，这四个模型似乎都有存在的证据呢。 目前，肿瘤干细胞（CSCs）在未来的癌症治疗研究中越发重要。其中包括几个问题：诊断识别应用，选择性的药物靶标，新预防和监控手段。那么接下来，让我们一个个阐述吧。 识别诊断的位点 本来，正常成体干细胞对化疗剂就有着自然抵抗力。它们细胞表面有各种分子泵，可以泵出化疗药物。同时，它还能选择排除一些DNA启动蛋白，使得细胞周转速度缓慢。所以，从正常干细胞发育而来的CSCs也能产生对化疗剂的抗性。于是，幸存下来的肿瘤干细胞，会重新填充肿瘤，引起复发。 大量的研究已经在识别肿瘤的基因组指纹特征，和它们的特异性标志物，以便区分CSCs与原发肿瘤（以及正常干细胞）。 不久研究发现：细胞表面受体白介素3受体α（CD123）被证明是过度表达的。所有几乎白血病干细胞与造血干细胞一致,均为CD34+，如同所有的急性单核细胞性白血病（除急性早幼粒细胞性白血病）干细胞都为[CD34+, CD38-]，白血病细胞则为[CD34+CD38-Thy-1-]。这就说明肿瘤干细胞是具有共性特点的，它开启了靶向治疗CSCs的第一步——识别位点的研究。 治疗方案靠分子通路研究 通过针对CSCs的靶向位点，才能进一步提高化疗效果。并防止患者的肿瘤转移。一般认为，只有当CSCs被消除后，肿瘤才可能分化或凋亡。但哪一部分肿瘤细胞是肿瘤干细胞，成为了方法的关键。 由于以上意见提及肿瘤干细胞和造血干细胞关系密切。故而目前大部分研究都在围绕他们进行。 新药物设计对肿瘤干细胞的治疗，其中会需要调节细胞分裂的机制理解。这个领域中的第一个进展还是与造血干细胞（HSCs）和白血病的转化对应。事实上，随着研究进展，它们之间的关系变得越来越明显，许多器官的干细胞具有和白血病来源的造血干细胞具有相同的细胞通路。 接下来再介绍几个常见的肿瘤干细胞分子通路。这会让您在阅读其他文献的时候意识到他们的作用位点在哪一条道上。以下都是基因位点的名称来命名的通路。 BMI-1 BMI主要是调控造血干细胞。在Bmi1基因敲除的小鼠中移植入一些造血干细胞，它们可以短期产生血细胞 。但在8周后，移植的细胞基本消亡。说明Bmi1基因对正常血液干细胞的自我更新和维持是必要的。其激活表达程度也已在神经干细胞和儿科的脑肿瘤中发现确认，作用也是一致的。 Notch Notch通路是被发育生物学家在几十年前发现的。Notch原意是“小凹槽”，被基因学大师Morgan命名，因为他是从果蝇翅膀边缘的凹缺处获得的基因线索。Notch信号通路广泛存在于脊椎动物和非脊椎动物，在进化上高度保守，通过相邻细胞之间的相互作用调节细胞、组织、器官的分化和发育。 其在干细胞增殖的控制作用，现已证实为几种细胞类型，包括造血，神经和乳腺干细胞。现在，Notch途径的组成部分已被提出作为在乳腺癌和其他肿瘤中重要的癌基因通路。 Sonic hedgehog 迄今为止最萌的癌基因通路命名。中文翻译过来叫音猬因子（SHH），实际上有点年纪的人大概还能记得那曾经风靡世界的一款世嘉经典漫画形象——刺猬索尼克。 这种基因是由1995年诺贝尔生理医学奖得主Eric以及Christine所确认，他们的研究于1978年发表。因为当这类因子发生突变时，果蝇的幼虫表皮上会长满了短的倒刺，就好像刺猬的模样。就先命名为“刺猬”（Hedgehog）。随后又发现有许多类似的刺猬基因，共有五个。其中，和癌症关系最密切的就是它——音速的刺猬索尼克。 它在调节脊椎动物器官发育中起关键作用，比如它决定四肢以及脑脊髓正中线的形成；它控制成年体细胞的分裂。所以，音猬因子的失控将直接导致癌症干细胞生转化。正如漫画中的那样，小刺猬如果被击垮了，那么邪恶势力的阴谋将控制全境！ Wnt Wnt信号参与肿瘤形成得早期证据来源于小鼠乳腺癌中分离得到的、因病毒插入而激活的癌基因Int1。另外，Wnt通路的激活突变是小肠早期恶性前病变（包括异常隐窝灶和小息肉）的主要遗传改变。 新的微观监控角度 最为前沿的研究角度还被称为“肿瘤干细胞的3D模型”。 简单来说，成长为球状肿瘤干细胞的单层表现出较好的增长速度，“3D球体格式”成为恶性肿瘤的微观结构；而有些在2D生长的肿瘤干细胞则没有极快的速度。这使得分子层面上，ALDH1基因的研究成为关键。 总而言之，目前对肿瘤干细胞的研究依然在如火如荼的展开。如果您在临床上常常遇到癌症复发的问题。请注意：你或许面对的是基础研究者们最为珍贵的研究对象。只需要查阅相关的癌症干细胞资料，就能找到对应的点位。如果没有，那么或许你遇到的是一例重要的会诊病例！ 参考文献：Wikipedia 转自：医学界肿瘤频道
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