Nature | 乳腺癌治疗 从基因组时代到后基因组时代：以史为鉴 开创未来

近年来，新辅助治疗对局部乳腺癌的作用发生了巨大变化。新辅助治疗的目的是使肿瘤缩小，提高后续手术的疗效，降低癌症复发，延长生存期。新辅助治疗的优势是直接评估治疗对肿块大小的影响，通过治疗前、治疗期间和治疗后的肿瘤生物学比较，获得转化研究的机会，但仍然存在许多关键问题。众所周知，对肿瘤患者来说，治疗有效的金标准是生存上的获益，关于病理完全缓解（pCR）是否能转化成生存上的获益一直以来存在争议，识别有效的预测生物标志物，对于早期患者分层和个体化治疗至关重要，正在重塑新辅助试验设计。同时，加强药企和学术界数据共享迫在眉睫。通过建立大型生物标志物数据库，科研工作者亦可方便获得患者临床试验结果。

2022年10月17日，比利时布鲁塞尔自由大学的Martine Piccart教授团队在Nature上发表了一篇名为Systemic therapy for early-stage breast cancer: learning from the past to build the future的综述文章，系统总结了新辅助治疗从基因组时代到后基因组时代的演变，对乳腺癌治疗新辅助试验设计方案提出了独到见解，探索疗效预测的其它指标与生存获益的相关性。

  

乳腺癌治疗的演变

过去几十年，乳腺癌治疗发生了巨大变化，从手术到多学科系统治疗，包括放疗、化疗、内分泌治疗、靶向治疗和免疫治疗。演变源于对疾病的深入理解及对癌症独特特征的认识。

首先，淋巴结阳性乳腺癌患者在没有特定治疗的情况下复发的风险更高，从辅助治疗中获益最大。

其次，三分之二的乳腺癌患者属于激素受体（HR）阳性，可从内分泌治疗如雌激素受体（ER）抑制剂治疗中获益。

第三，乳腺癌异质性强，疾病复杂，驱动癌症发生的遗传基因变异可作为有效的治疗靶标。对乳腺癌分子特征的进一步了解，驱动了治疗药物的成功开发，并降低了疾病复发和死亡风险。

乳腺癌的辅助治疗，始于1957年证实辅助化疗可降低乳腺癌复发、死亡率；到20世纪80年代，又里程碑地证明了早期乳腺癌患者可以从他莫昔芬辅助内分泌治疗中获益；HER2靶向治疗的出现标志着进入个体化治疗的另一个里程碑。

新辅助治疗最初是为局部晚期和/或无法手术的癌症患者开发的，放疗、化疗或两者联合，试图将不可手术乳腺癌降期为可手术乳腺癌。后来发现化疗可抑制肿瘤细胞DNA复制，某些侵袭性癌症患者也可获益。随后新辅助治疗试图将不可保乳乳腺癌降期为可保乳乳腺癌。里程碑意义的SABP-B18试验证明，术前和术后用四个周期的阿霉素联合环磷酰胺，无进展生存期（DFS）和总生存期（OS）相当，至此，对于术前新辅助治疗的信任度迅速提升。

尽管2012年，FDA批准病理完全缓解（pCR）作为研究终点用于药物加速审批。但过去的10年中，新辅助临床试验数量呈指数增长，即便证明了病理完全缓解上的差异，但无法证明无事件生存期（EFS）的任何差异。关于新辅助试验中，病理完全缓解（pCR）是否能转化成生存上的获益，作为支持药物获批的证据存在争议。随着时间的推移，新辅助治疗也从前基因组时代过渡到了后基因组时代。

步入后基因组时代

人类基因组计划的完成具有里程碑意义，我们在理解基因驱动健康状况的基础方面向前迈出了一大步。进入后基因组时代，未来有望推动了解分子生物学改变对人类疾病影响的研究。DNA、RNA和蛋白质组数据是当前生物医学研究的重要组成部分。

前基因组时代新辅助试验探讨的关键问题集中在识别生物活性药物并预测其效果或调整给药方案上。相关的开创研究已成为当今临床实践的里程碑，如多西他赛与蒽环类药物序贯化疗方案，而不是蒽环类单药化疗，每周服一次紫杉醇而不是3周一次，以及芳香化酶抑制剂优于他莫昔芬。

所有这些新辅助试验研究的共同点是基于“假说”，随后在大型试验对假说进行验证。前基因组时代新辅助试验的优点在于解决重要的临床问题；然而，在寻找预测性生物标志物方面结果不尽如人意。

后基因组时代，新辅助试验在挖掘有价值的创新型药物方面发挥着重要作用。其中一个典型案例是帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+化疗，用于HER2阳性乳腺癌患者的新辅助治疗。仅基于小样本量（n = 417）的新辅助研究（NeoSphere），根据病理完全缓解结果，由FDA加速批准。随后，该组合的有效性在APHINITY扩大队列（n = 4805）的试验中得到验证。

KEYNOTE-522试验标志着新辅助试验史上一个新时代的开端：基于大型（n =1174）III期研究结果，可显著改善病理完全缓解和无事件生存期两个重要研究终点，2021年7月，FDA批准了帕博利珠单抗联合化疗，用于高风险、早期三阴性乳腺癌（TNBC）患者新辅助治疗。

研究者们深刻地理解：病理学完全缓解并不能作为预测生存期的可靠标志物，监管部门应同时考虑生存获益。除了发现创新型药物，后基因组时代的新辅助试验的另一个目标是：深入了解疾病生物学并挖掘临床有价值的预测治疗响应分子标志物。

新时代：未来方向

新兴的检测技术（包括基因组学、蛋白质组学、代谢组学、药物基因组学和功能成像）用于预测性生物标志物开发，正在重塑早期乳腺癌新辅助临床试验。

如空间转录组和单细胞RNA测序联合分析。人体的所有器官，包括乳腺，都由细胞组成。通过表征单个细胞的转录组，可识别同一组织内的不同细胞亚群。然而，这一过程中需要分离细胞，破坏了组织的空间结构信息。空间信息对于理解细胞间相互关系至关重要。因此，研究者们逐渐将单细胞RNA与空间转录组数据联合分析。通过数据的整合，可以区分恶性和非恶性乳腺组织间的差异和相似之处，并有助于理解肿瘤内和肿瘤间异质性。

生物标志物的发现和验证，需要与临床结局密切相关、有较好注释的“候选生物标志物”数据库，然而，没有临床试验能够实现这样的目标。生物标志物数据的共享机制，可以免去日益复杂的独立研究试验成本。

新辅助治疗在早期乳腺癌系统治疗中发挥越来越大的价值。尽管如此，在试验设计和实施层面仍需改进。方案的设计需更加关注生存结果，残余病灶（RCB）有望替代病理完全缓解（pCR），提高新辅助临床试验数据的准确性。优化资源，提高效率，最大限度地降低患者暴露于次优且有时是有害的治疗方案的风险，新辅助试验的随机II期研究应更关注有限数量患者的“信号发现”。可在更大规模的随机III期研究中证实对无进展生存期（EFS）的改善。

I-SPY2（NCT01042379）临床试验即采用这一策略，入组前，对患者进行精准分子分型，随机分组。试验药物的预测概率达到预先指定的疗效或无效时，则宣布治疗有效或停止给药。对I-SPY2临床试验数据进行荟萃分析，发现乳腺癌患者新辅助治疗后残余病灶（RCB）与无进展生存期（EFS）之间存在显著相关性，乳腺癌新辅助治疗后残余病灶越少，复发转移的概率越低。

▲残余病灶作为新辅助试验设计的终点

新辅助治疗临床试验方案的设计及新辅助治疗后，如何强化治疗，改善高风险乳腺癌患者预后日益受到关注。如何找出有效的生物标志物，对于早期患者分层和个体化治疗至关重要。

后基因组时代，涌现出的强大的检测技术手段，将有助于全方位认识肿瘤的分子生物学特征和肿瘤微环境。试验过程中获得的可靠生物标志物和临床数据共享机制，势必成为未来临床试验的新趋势。

参考资料

Agostinetto, E., Gligorov, J. & Piccart, M. Systemic therapy for early-stage breast cancer: learning from the past to build the future. Nat Rev Clin Oncol (2022). https:///10.1038/s41571-022-00687-1.