幽门螺杆菌感染(儿童)

我的大脑袋 2022-10-28 发布于河南

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一、背景

1、幽门螺杆菌（Hp）是一种革兰氏阴性杆菌, 是全球人类最常见的感染之一。^[1]

（1）Warren和Marshall于1982年第一次将该微生物培养鉴定为幽门弯曲杆菌。至1989年更名, 公认与胃窦炎（成人和儿童胃、十二指肠溃疡）密切相关。

（2）为了表彰这一至关重要的发现, 他们在2005年获得了诺贝尔医学奖。到20世纪90年代初至中期，进一步的证据支持成人幽门螺杆菌感染的慢性胃炎与恶性肿瘤之间的联系，特别是胃淋巴瘤和腺癌。

2、一项使用分子指纹（多位点序列分型【MLST】）能力的令人着迷的研究报告了来自非洲的人类祖先根系传播幽门螺杆菌的情况。Moodley等人估计，幽门螺杆菌的年龄大约与现代人一样大，迁出非洲发生了几个浪潮，第一个浪潮发生在6万年前，第二个浪潮发生在5.2万年前。^[2]

3、目前和未来对幽门螺杆菌研究的目的包括提高对幽门螺杆菌感染相关胃部疾病免疫发病机制的认识，阐明传播方式，提高预防幽门螺杆菌感染疫苗的安全性和有效性。

4、儿童与成人的幽门螺杆菌感染在感染率、并发症发生率、几乎无胃恶性肿瘤、诊断试验和药物的年龄特异性问题以及较高的抗生素耐药率方面存在差异。这些和其他差异解释了为什么一些针对成人的建议可能不适用于儿童。^[3]

二、临床表现

1、症状

（1）在获得幽门螺杆菌感染患者的病史时，应特别注意厌食和体重减轻、苍白或贫血、呕吐的实验室检查结果、与进餐或夜间相关的腹痛以及GI出血的任何描述。这些结果的历史引起了人们对消化性溃疡病（PUD）的关注。

（2）在怀疑幽门螺杆菌感染的儿童中，病史应包括以下内容：

1）腹痛的性质、部位、频率、持续时间、严重程度以及加重和缓解因素

2）便习惯和粪便性状

3）食欲、饮食和体重变化

4）口臭、呕吐和胃内容物描述

5）溃疡病或GI疾病（如克罗恩病）家族史

6）药物（处方药和非处方药）

7）既往胃肠道诊断性检查和特异性治疗

2、体格检查

（1）无症状的幽门螺杆菌感染儿童的体格检查通常得出不显著的结果。在患有慢性胃炎、十二指肠炎和PUD的儿童中，重要的检查结果包括上腹部压痛或与GI出血一致的结果（例如，愈创木脂阳性粪便、心动过速、苍白）。

（2）患有导致并发症（例如胃肠道严重失血、穿孔、梗阻）的PUD的儿童可能出现疾病，并有血流动力学不稳定或急腹症体征的证据。长期患有幽门螺杆菌PUD的儿童可能因未检测到的慢性出血而严重贫血，且无主诉。

1）评估儿童的一般外观。

2）评估灌注，注意精神状态、心率、脉搏和毛细血管再充盈。

3）评估皮肤和结膜是否苍白。

4）进行全面的心肺检查。

5）检查、听诊和触诊腹部。

（3）进行直肠检查和粪便愈创木脂试验。

三、病因

1、流行病学研究阐述了各种因素，如细菌、宿主、遗传和环境因素，以确定与幽门螺杆菌感染的致病联系。数据支持人与人之间的感染传播，可能与牙菌斑有关，但对储存库和传播方式的了解不完整。

2、幽门螺杆菌感染的病因包括：

（1）观察到幽门螺杆菌感染的人与人之间传播。

1）注意到感染聚集性，特别是在有感染儿童的家庭中。可能的途径为粪-口、口-口和胃-口。在一项幽门螺杆菌菌株DNA分析研究中强烈提示了母婴传播。^[26]数据显示母亲与其幼儿之间的幽门螺杆菌菌株相同。而且，母亲的恶心呕吐症状和奶嘴的使用与儿童感染H pylori的风险显著相关。

2）在来自美国-墨西哥边境的一项非常有趣的纵向研究中，Cervantes等人表明，如果母亲感染了幽门螺杆菌，与未感染的母亲相比，年轻的兄弟姐妹感染幽门螺杆菌的可能性高4倍。如果年龄较大的兄弟姐妹有持续性幽门螺杆菌感染，则年龄较小的兄弟姐妹感染的可能性是年龄较大兄弟姐妹的8倍。^[27]

3）还提出了人际接触常见的日托中心或幼儿园儿童中幽门螺杆菌传播的可能性。16项研究的荟萃分析未证实该假设。汇总OR为1.12（95%置信区间，0.82-1.52）。然而，作者强调了已发表研究的局限性，包括不同类型的儿童保育、不同年龄组和暴露持续时间无差异，暴露使荟萃分析结果具有高度异质性。^[28]

4）拥挤和个人卫生差也可能起作用。

5）在发展中国家观察到幽门螺杆菌感染率增加。这可能反映了生活条件差、卫生差和拥挤的综合影响。

6）在美国，社会经济水平与幽门螺杆菌感染率呈强负相关，这一发现也可能反映了与发展中国家相同的因素。

（2）细菌因素可能在H pylori感染的临床表现中起一定作用。

1）根据是否存在空泡毒素，幽门螺杆菌感染患者有2种基本表型。

2）细胞毒素阳性感染患者经内镜证实的炎症比细胞毒素阴性幽门螺杆菌感染患者更明显。

（3）宿主因素可能在幽门螺杆菌感染的获得中起一定作用。

1）儿童清除急性感染的能力可能优于成人（每年2%）。

2）胃酸过多可能是允许幽门螺杆菌在胃内定植的必要条件。

3）胃内衬的正常胃上皮细胞是幽门螺杆菌持续存在的必要条件。在萎缩的化生上皮中未发现幽门螺杆菌。

（4）只有一项研究的数据将幽门螺杆菌感染率的增加与社区供水联系起来。^[29]

（5）其他可能的传播方式包括虫媒传播。^[30]

（6）在内镜检查室工作的人员中发现幽门螺杆菌分离株的频率高于一般人群。

四、流行病学

1、频率

（1）美国：总体而言，约三分之一的人群感染幽门螺杆菌，并随年龄增长而增加。参见年龄。

（2）国际

1）一般而言，发展中国家的患病率较高，感染是在年轻时获得的。发展中国家每年的发病率为人口的3-10%，而发达国家为0.5%。^[12]

2）H pylori感染率不仅工业化国家低于发展中国家，而且H pylori感染、胃癌和溃疡病的发病率也在下降。全球估计有超过10亿人感染幽门螺杆菌。参见年龄。

2、死亡率/发病率

（1）大多数感染幽门螺杆菌的儿童无症状。胃窦胃炎是小儿最常见的表现。成人十二指肠和胃溃疡可能与幽门螺杆菌胃炎有关，但在儿童中并不常见。成人患胃癌的风险增加，包括非霍奇金淋巴瘤（例如粘膜相关淋巴组织[MALT]）和腺癌。Lee等人的一项研究将根除幽门螺杆菌感染与降低胃癌发生率相关联。^[13-14]

（2）大多数研究报告PUD的发生率和/或患病率随时间降低，推测是因为幽门螺杆菌相关PUD减少。幽门螺杆菌最初导致高达95%的胃十二指肠溃疡，但最近的研究报告称，PUD患者中幽门螺杆菌的患病率范围为36-73%，取决于种族、地理因素和社会经济因素。^[15]

（3）幽门螺杆菌胃炎与复发性腹痛（RAP）的关系存在争议。

1）RAP患者中H pylori胃炎的发病率并不显著高于普通人群中H pylori感染的发病率。

2）尽管一些研究表明幽门螺杆菌根除治疗后RAP和幽门螺杆菌胃炎儿童的症状改善，但最近一项双盲对照试验的数据未证实该结果。^[16]其RAP定义的异质性和不同的研究方法可能导致不同的结果和结论。

3）北美儿科胃肠病学、肝病学和营养学会关于儿童幽门螺杆菌感染的医学立场声明也没有发现令人信服的数据支持RAP儿童幽门螺杆菌的常规检测。^[17]

（4）一项荟萃分析审查了已发表的儿童幽门螺杆菌感染和GI症状之间相关性的证据，发现RAP和幽门螺杆菌感染之间无相关性，并发现上腹痛和幽门螺杆菌感染之间相关性的相互矛盾的证据。^[18]

（5）一些研究表明，幽门螺杆菌可保护人类受试者免于发生胃食管反流病，而另一些研究假定它们之间存在因果关系。成人研究的荟萃分析发现，在消化不良患者人群中，幽门螺杆菌根除与新发胃食管反流病病例之间无相关性。^[19]

（6）一项儿科回顾性研究显示，幽门螺杆菌感染儿童中反流性食管炎的患病率显著较高。^[20]

（7）一项荟萃分析总结了检查幽门螺杆菌对Barrett食管影响的现有文献。只有很少的研究没有明显的选择和信息偏倚来检查幽门螺杆菌对Barrett食管的影响，但是，在这些研究中，幽门螺杆菌感染与Barrett食管风险降低相关。^[21]

（8）关于幽门螺杆菌感染与儿童躯体生长迟缓的关系仍存在争议。胃肠激素ghrelin是一种肠脑肽，调节人体摄食量，具有较强的生长激素释放活性。幽门螺杆菌感染儿童食欲下降与血浆ghrelin水平低有关，根除幽门螺杆菌后ghrelin水平恢复正常。^[22]

（9）幽门螺杆菌感染也与肠外表现相关，如免疫性血小板减少性紫癜。对于成人免疫性血小板减少性紫癜，既往文献的系统综述显示，在背景人群幽门螺杆菌感染率较高的国家中，超过50%的成功治疗感染的患者的总体血小板应答和应答率增加。^[23]

3、人种：黑人、西班牙裔、亚裔和美洲原住民的患病率增加。

4、性别：男性和女性的感染率相似。

5、年龄

（1）在发达国家，不到10%的12岁以下儿童被感染；然而，血清阳性随着年龄的增长而增加，比率为每年0.3-1%。发达国家成人血清阳性研究显示患病率为30-50%。在美国，30岁以下人群的估计患病率为20%，60岁以上人群的估计患病率为50%。在发展中国家，患病率要高得多。年龄小于20个月和年龄40-60个月的冈比亚儿童幽门螺杆菌血清学患病率分别为15%和46%。^[24]

（2）Muhsen等在对2个社会经济地位不同的村庄的以色列阿拉伯儿童进行的一项前瞻性研究中，检查了获得幽门螺杆菌感染的年龄。出生后6个月高社会经济地位村患病率为6%，低社会经济村患病率为10%；18个月时，分别上升至9.6%和51.9%。^[25]

五、病理生理

1、幽门螺杆菌是一种螺旋形革兰氏阴性菌，由于有多个单极鞭毛，具有高度运动性。它们是脲酶的微需氧和强效产生菌。幽门螺杆菌寄居在胃粘膜邻近的粘液中。

2、增强生物体在酸性环境中存活的重要适应性特征包括其形状和运动、其需氧量降低、其对某些胃细胞营养的粘附分子及其脲酶的产生。细菌脲酶将尿素转化为铵和碳酸氢盐，中和胃酸，并在敌对的、高酸性胃环境中提供保护。生物体的一些脂多糖在结构上模拟Lewis血型抗原。这种分子模拟也有助于幽门螺杆菌在不利的胃环境中的持续存在。^[4]

3、幽门螺杆菌产生疑似的疾病诱导因子，包括脲酶、空泡毒素、过氧化氢酶和脂多糖（LPS）。

（1）脲酶是一种强效抗原，可诱导免疫球蛋白G和免疫球蛋白a生成增加。

（2）诱导炎性细胞因子的空泡毒素表达可能与更明显的炎症和致病倾向增加相关。过氧化氢酶通过阻止过氧化氢形成活性氧代谢产物，帮助幽门螺杆菌在宿主体内存活。

（3）幽门螺杆菌的LPS外膜是宿主补体级联反应的一种作用较弱的诱导剂。

4、细胞毒素相关抗原（CagA）可能是幽门螺杆菌感染中最重要的毒力因子。感染CagA阴性菌株的个体很可能只会发展为慢性胃炎，只有很小的机会发展为消化性溃疡病或胃癌。相反，感染CagA阳性菌株大大增加了消化性溃疡病和胃癌的风险。将CagA蛋白转位到胃上皮细胞会引起宿主细胞骨架的重排，改变细胞信号，扰乱细胞周期控制。此外，已知CagA阳性菌株可诱导DNA编辑酶的表达，从而导致肿瘤抑制因子p53突变的积累。^[5]

5、CagA原位表达在有消化性溃疡的H pylori感染患儿中增加，可能在消化性溃疡病（PUD）的发病机制中起一定作用。^[6]

6、根据CagA的3′区重复序列，CagA可分为东亚型和西方型2种类型。据报道，感染东亚型cagA菌株的个体患PUD或胃癌的风险高于感染西方型cagA菌株的个体。^[7]

7、在年龄和性别匹配对照的病例对照研究的荟萃分析中阐明了东亚国家（日本、韩国和中国）血清抗CagA抗体与胃癌之间的相关性，其中确定了10项研究，共4325例患者。^[8]与胃炎相比，即使在东亚国家，CagA血清阳性也与胃癌相关，尽管东亚国家的比值比（OR）小于另一项包括西方国家的荟萃分析。

8、十二指肠溃疡促进基因（DupA）是第一个被检测到与十二指肠溃疡和胃癌易感性差异相关的幽门螺杆菌遗传因素。所以，可认为其是疾病特异性毒力标志物。^[7]十二指肠溃疡患者菌株中dupA的患病率显著较高，但胃癌患者中dupA的患病率较低（平均42%vs9%）。

9、幽门螺杆菌定植于胃，诱导炎性细胞因子，引起胃部炎症。胃酸生成增加的幽门螺杆菌相关胃窦为主型胃炎个体易患PUD。^[9]相反，胃酸生成减少的幽门螺杆菌泛为主型胃炎或胃体为主型胃炎更易发生胃萎缩（肠上皮化生和胃腺癌）。

10、幽门螺杆菌与缺铁性贫血相关。可能解释这种关系的2个主要假设是：

（1）胃窦幽门螺杆菌感染导致的铁隔离

（2）胃酸过多引起的非血红素铁吸收减少。

11、幽门螺杆菌感染及其与胃恶性肿瘤的相关性已在几项流行病学研究中得到充分描述。^[10]然而，从炎症进展为癌症的过程仍不清楚。一个模型描述了幽门螺杆菌感染逐步进展为胃酸过多、慢性胃炎、萎缩性胃炎、肠上皮化生和胃癌。细胞因子白细胞介素1β生成增加与感染受试者胃酸过多和胃癌风险增加相关。

12、一项研究发现，幽门螺杆菌通过改变β-连环蛋白、claudin-7和蜗牛等几种癌症相关蛋白的表达，增加细胞增殖，改变紧密连接。^[11]

13、越来越多的研究关注领域研究幽门螺杆菌感染可能对自身炎症性疾病如哮喘或炎症性肠病有保护作用的假说。例如，流行病学数据表明，幽门螺杆菌感染在炎症性肠病患者中不太常见，导致研究者描述这些临床结果的潜在机制。