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弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的非霍奇金淋巴瘤（NHL），标准一线治疗方案R-CHOP可使60%的初治患者获得临床治愈，但仍有40%患者会出现复发或难治（R/R）。目前针对R/R DLBCL患者的标准治疗为挽救性化疗后进行移植，但疗效并不理想，临床上存在较大的未满足的治疗需求。随着新型药物和治疗手段的不断涌现，DLBCL领域取得了哪些重要进展呢？【肿瘤资讯】特邀江苏省人民医院范磊教授为大家进行系统介绍。

初治DLBCL治疗进展

初治患者60%可通过R-CHOP免疫化疗方案获得临床治愈，但仍有40%会在初治后复发。如何在免疫化疗方案的基础上进一步提高治愈率？不能使用标准RCHOP方案的老年/体弱患者，如何提高疗效？这些都是当前DLBCL领域研究的重点。

进一步提高免疫化疗疗效的探索

ADC+RCHP：POLA+RCHP对比RCHOP的III期研究

POLARIX是一项双盲、安慰剂对照、国际多中心III期研究，共纳入879例初治DLBCL患者，按照1:1的比例随机给予pola-R-CHP和R-CHOP治疗，旨在比较POLA+RCHP与RCHOP在初治DLBCL中疗效。主要终点为无进展生存期（PFS） (INV)；次要终点为无事件生存期（EFS）、治疗结束时IRC评估的完全缓解（CR）率 (PET/CT）、无病生存期（DFS）、总生存期（OS）；安全性终点为不良事件的发生率、性质和严重程度。结果显示：两组间不良事件（AE）发生率相当，包括3级及以上的AE。中位随访28.2个月，Pola-R-CHP组和R-CHOP组最佳缓解率分别为95.9%和94.1%，24个月PFS率分别为76.7% vs 70.2%，与R-CHOP相比，Pola-R-CHP在疾病进展、复发或死亡的相对风险方面降低27%（HR：0.73，95%CI 0.57-0.95，p<0.02），为初治DLBCL患者带来新的选择。

BTKi+RCHOP：在RHOP治疗前筛选阿可替尼敏感患者的2期研究

该研究共纳入42例未经治疗的侵袭性B细胞淋巴瘤DLBCL和HGBL患者，给予阿可替尼单药诱导治疗14天后根据患者疗效给予后续治疗——对单药不敏感的患者（肿瘤体积减少<25%）给予标准化疗（DA-EPOCH-R或RHOP）4-6个周期；对单药敏感的患者（肿瘤体积减少≥25%）每个化疗周期加用10天阿可替尼，主要终点为阿可替尼单药治疗缓解率，次要终点为对阿可替尼敏感的患者肿瘤分子学特征、联合治疗安全性、EFS、OS。结果显示：中位随访12.5个月，47%的患者对阿可替尼单药治疗敏感，对阿可替尼敏感、不敏感的患者EFS（1年EFS率分别为82.1% vs 89.5%）、OS（1年OS率分别为92.3% vs 91.7%）无明显统计学差异，阿可替尼在DLBCL多种基因亚型中表现出活性，希望可在更大规模样本量、更长随访时间的临床中进一步探索。

CD19单抗+RCHOP：Tafasitamab在初治患者中的探索 1b期研究

Tafasitamab是靶向CD19的单抗，于2020年获FDA批准与来那度胺联合治疗RR DLBCL。该1b期研究共纳入66例初治DLBCL患者，按1:1比例随机分为A组（Tafasitamab+RCHOP）和B组（Tafasitamab+来那度胺+RCHOP）。主要终点为TEAE的发生率和严重程度，次要终点为治疗结束时的ORR、DOR、CR持续时间。结果显示：在疗效方面，A组、B组治疗结束时ORR分别为 76%和82%; 6个月DOR率分别为82.6%和86.2%，6个月CR率分别为83.6%和95.2%；安全性方面，所有患者至少经历一次TEAE，最常见的TEAE是血液和淋巴系统相关AE(89.4%的患者)，其中B组≥3级事件的发生率高于A组。提示，Tafasitamab+来那度胺+RCHOP可耐受，Tafasitamab联合方案在初治DLBCL患者中可获益。

双特异性抗体+RCHOP：Epcoritamab联合RCHOP的1/2期研究

Epcoritamab是一种皮下注射的双特异性抗体，可同时结合在T细胞上表达的CD3和B细胞上表达的CD20。EPCORE NHL-2是一项1b/2期、开放标签、多中心试验，共入组24例初治CD20+DLBCL患者，分为剂量爬坡和剂量扩展2个阶段。主要终点为DLT/安全性和耐受性，次要终点为抗肿瘤活性。结果显示Epcoritamab联合R-CHOP安全性可控，缓解率非常高，ORR 100%、CMR 73%、PMR 27%。这些数据支持对Epcoritamab+R-CHOP联合方案更多的探索。

提高老年体弱患者疗效的探索

BTKi+ R-miniCHOP：伊布替尼联合R-miniCHOP在老年患者中的探索 2期研究

该研究共纳入80例年龄≥75岁、ECOG ≤2分的新诊断DLBCL患者，中位年龄为82岁，63%的患者为IPI3-5，给予伊布替尼+ R-miniCHOP治疗，主要终点为2年OS率，统计学设定2年OS率为在GELA研究59%的基础上增加15%；次要终点为缓解率、PFS、DFS和毒性。PFS统计学设定2年PFS率为在在GELA研究47%的基础上增加15%。结果显示：与R-mini-CHOP相比，伊布替尼的加入提高了2年PFS（与GELA研究的PFS相比有统计学意义的提高），但是，尽管2年OS有改善的趋势，并没有实现OS 增加15%的主要终点目标。

R2方案在老年体弱患者中的探索 2期研究

该研究是一项前瞻性、多中心、单臂、2期研究，共纳入65例老年DLBCL患者，旨在探索来那度胺+利妥昔单抗在初治老年（≥70岁）体弱的DLBCL患者中有效性和安全性。主要终点定义为统计学设定在61例患者中至少有34例达到ORR既认为达到主要终点。结果显示：65例患者中33例患者获得ORR，缓解率没有达到预设值；2年PFS和PS率分别为38%和45%。虽然该研究未达到主要终点，但R2联合方案在相当比例的患者中观察到有效性，老年体弱DLBCL患者的无化疗方案还可以进一步探索。

复发难治DLBCL治疗进展

复发难治DLBCL患者预后较差，目前对于符合移植条件的复发难治患者首选移植治疗。但是大多数复发难治患者不符合移植条件，不适合移植，而传统挽救治疗方案总缓解率（ORR）仅26%-30%、完全缓解率仅7%-9%。亟需新型治疗药物和治疗方案的探索。

靶向+免疫化疗/靶向探索

双抗+ADC：Mosunetuzumab联合Pola的Ib/II期研究

Ib期剂量递增队列纳入R/R惰性或侵袭性B-NHL患者。II期剂量扩展队列纳入R/R侵袭性B-NHL患者，共纳入63例患者，其中60例为DLBCL。结果显示：M-Pola在R/R B-NHL患者中具有可管理的安全性，任意级别CRS发生率为17.5%，主要为1-2级，无3级CRS发生，所有CRS均发生于第1周期，且中位持续时间仅1天。疗效方面，M-Pola在R/RDLBCL患者中ORR达到65%，即使是在既往接受CAR-T治疗的患者中ORR也超过60%。

双抗+ADC：Glofitamab联合Pola的Ib/II期研究

该研究为Ib/II期、开放标签、多中心、剂量递增(DE)和扩展研究，共纳入53例患者，中位年龄为59岁(范围:29-82)，中位既往治疗次数2(范围:1-5)，评估Glofit + Pola在RR DLBCL患者中的初步安全性和有效性。结果显示：Glofit+ Pola安全性良好，最常见的3-4级AE为中性粒细胞减少（27%）和贫血（10%），大多数CRS为1级。疗效方面ORR达到79.6%，CR率为51%，该联合方案在R/R DLBCL患者中显示了可耐受的安全性和值得期待的初步疗效。

ADC+BTKi：Loncastuximab +伊布替尼

该研究为正在进行的2期、开放标签、单臂研究，共纳入35例接受Loncastuximab +伊布替尼治疗的复发难治DLBCL患者，主要终点为在RR nonGCB患者中中心审查评估的CRR。在整个DLBCL队列中，患者的中位年龄为72岁，既往治疗中位数为3线。结果显示：在nonGCB、GCB以及所有患者中，ORR分别为45.5%, 76.9%, 57.1%；CRR分别为27.3%，46.2%，34.3%；在整个DLBCL队列中，中位缓解持续时间为5.49个月，在nonGCB或GCB队列中未达到。后续研究者将修改方案，以探索在所有的治疗周期中都使用Lonca能否再提高疗效。

CAR-T治疗探索

ZUMA-1 5年随访结果

ZUMA-1是一项多中心、单臂Axis-Cell治疗难治性LBCL患者的1/2期研究，纳入111例ITT患者(DLBCL 81例, PMBCL/TFL 30例)，最终101例接受了CAR-T治疗。5年随访结果显示，Axis-Cell治疗5年OS率为42.6%，获得CR的患者5年OS率为64.4%，中位OS未达到。在所有接受治疗的患者中，1年EFS率为42.8%，2年EFS率为37.7%。生存曲线后期近似于平台期，第5年数据截止时，34名患者(34%)不需要后续治疗(不包括SCT) ，意味着这些患者可能通过CAR-T治疗获得治愈。

ZUMA-7研究：Axis-Cell对比标准治疗的初步结果

ZUMA-7 是一项全球多中心3期随机研究，共纳入359例二线RR LBCL患者，随机给予 Axis-Cell（n=180）和标准挽救治疗(SOC,n=179)。结果显示，中位随访24.9个月，Axi-Cel和SOC组中位EFS分别为8.3个月和2个月，2年EFS率分别为40.5%和16.3%。研究达到主要EFS终点，提示在R/R LBCL二线治疗中，与SOC相比，Axis-Cell的疗效具有统计学意义和临床意义的改善。

BELINDA研究：Tisa-cel对比标准治疗的初步结果

BELINDA是一项全球多中心3期随机试验，共纳入322例一线治疗后12个月内复发难治的侵袭性NHL患者，随机给予Tisa-cel和标准挽救治疗(SOC)。结果显示：两组间EFS无显著差异， Tisa-cel和SOC组中位EFS均为3个月，研究结果为阴性。提示在RR侵袭性NHL患者二线治疗中，Tisa-cel和SOC相比，EFS没有显著差异。

总结

综上，在标准免疫化疗基础上联合新型药物，在提升初治DLBCL的疗效上展示出较好的前景；新型靶向药物在RR DLBCL中积极尝试各种联合方案，为复发难治患者带来希望；CAR-T细胞治疗极具潜力，为部分患者带来治愈希望。然而，两个3期对照研究的不同结果表明，RR DLBCL中适合采用CAR-T做二线治疗的患者类型有待进一步明确。

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