静脉降压药对急性神经血管急症患者血压控制的比较:一项系统综述

在神经系统急症中，紧急血压控制至关重要。不同的神经系统急症决定了不同的血压目标。然而，对于这类患者，控制血压的理想药物仍不清楚，也缺乏比较不同降压方案的大型随机试验。来自美国梅奥诊所的Alejandro A Rabinstein等进行系统综述，旨在确定哪种静脉降压药物对神经系统急症的急性血压管理最有效和最安全。结果发表在2022年10月的《Neurocrit Care》

doi:10.1007/s12028-021-01417-8

研究背景

在神经系统急症中，紧急血压控制至关重要。不同的神经系统急症决定了不同的血压目标。然而，血压控制不佳与较差的结局相关，例如ICH患者的功能状态和血肿扩大。神经系统急症患者经常需要紧急治疗急性高血压，以防止脑出血的发生或扩大或脑水肿的进展(如再灌注损伤)。虽然神经血管急症患者的治疗目标是将血压降低到一定水平以下，但同时要警惕，血压降低过多可能引发缺血，特别是在大脑自动调节功能改变的患者中。

神经科患者控制血压的理想药物仍不清楚，可能因基础疾病而异。在需要血压管理的急性神经系统疾病患者中使用氯维地平和尼卡地平的关注越来越多。表1概述了降血压药物，包括它们的药代动力学因素。不幸的是，在这一患者群体中缺乏比较不同降压方案的大型随机试验。在总体降压效果、降压速度、血压变异性、总体安全性和对患者结局（如神经功能）的影响等方面，仍然缺乏最佳降压药物。本系统综述旨在确定哪种静脉降压药物对神经系统急症的急性血压管理最有效和最安全。

表1 不同降压药物的概述

研究方法

这是一项系统综述，以评价静脉降压药（尼卡地平、氯维地平、拉贝洛尔、艾司洛尔和硝普钠）在急性神经系统急症中控制血压的效果。该方案在PROSPERO网站中注册(CRD-42021239352)。

纳入标准

符合条件的研究包括评价静脉降压药物用于急性神经系统急症急性血压控制效果的原始研究。关注的静脉降压药物仅限于尼卡地平、氯维地平、拉贝洛尔、艾司洛尔和硝普钠，仅考虑其中至少两种药物相互比较的研究。关注的急性神经系统急症包括高血压脑病、缺血性卒中、出血性卒中、蛛网膜下腔出血和创伤性脑损伤(TBI)。仅纳入随机对照试验(RCT)或比较性非随机观察性研究。

排除无对照组的研究。为了符合纳入标准，研究必须包含患有急性神经系统急症并要求特定血压目标的成人患者（年龄≥18岁）。不包括需要急性血压控制的其他类型疾病的患者的研究（如主动脉夹层）。此外，研究必须报告至少一个相关的结果才被认为是合格的。未排除基于语言或发表年份的研究。不包括会议摘要。

信息来源和检索策略

医学图书馆员(D.J.G.)设计并对几个学术电子数据库进行全面检索。于2020年8月在Ovid EBM（循证医学）Reviews、Ovid Embase（1974年以后）、Ovid Medline（1946年以后，包括印刷前在线发表的文章、正在进行的文章、其他非索引引文）、Scopus（1970年以后）和Web of Science Core Collection（1975年以后）中进行检索。应用检索过滤器删除大多数动物研究和病例报告。所有结果均导出至End-Note R，删除重复文献。详细的检索策略见附录S1。还审查了合格研究的参考文献列表，以避免遗漏任何重要研究。除临床试验外，未检索灰色文献。

选择过程

审稿人(C.S.B., A.E.M., K.F.)独立地审查检索得到的每个标题和摘要的潜在资格。然后由两个独立审稿人(C.S.B, A.E.M.)对可能符合条件的记录进行全文评估。分歧通过协商或与资深作者(A.A.R.)仲裁解决。

数据采集和结局

制定一份标准化的数据采集表，所有数据由一名调查员提取，然后由另一名审查人员确认提取的准确性(C.S.B., L.O.J.S., A.E.M.)。收集的数据包括研究设计、研究规模、研究环境、研究人群、干预措施的细节(包括剂量和频率)和关注的结局。仅以数字或图形形式报告的数据通过绘图数字化软件(WebPlotDigitizer)提取。

关注的主要结局为院内死亡率、功能结局、达到目标血压的时间（分钟）、在目标血压内的时间（以测量时间的百分比 [%] 或在目标内的总分钟数表示）、血压变异性、补救治疗需求（定义为需要其他降压药物），和使用降压药后低血压的发生率。根据每项研究的定义提取并评价目标血压和低血压，根据研究人群不同而不同（例如，缺血性与出血性卒中基于指南的目标血压不同）。在纳入的研究中，使用GOS评分或mRS评分评估功能结局。必要时，通过电子邮件联系作者，但未获得进一步数据。

偏倚风险评估

培训和校准工作后，在结局水平评价每项合格研究的偏倚风险。对于RCT，使用Cochrane偏倚风险工具第2版评估偏倚风险。对于观察性研究，使用改良的Newcastle–Ottawa量表工具。所有研究均由两名独立评审员(C.S.B.、A.E.M.)评估， 并通过讨论解决分歧，在不可能的情况下，由高级方法学家(L.O.J.S.)进行裁决。

效应评估与整合

对于二分类结局（例如，院内死亡率），使用基于web的软件MedCalc提取比例并计算95%置信区间(CI)的风险比(RR)。对于连续结果（例如，达到目标血压的时间），当研究报告两组的平均值和标准差时，计算平均差异和95%CI。否则，综合平均或中位差异以及研究报告的p值。考虑到纳入研究的显著临床异质性，未进行荟萃分析。为了便于解释，并且由于尼卡地平是最常评价的药物，因此在汇总表中总结了尼卡地平与其他药物相比的效应估计值。

确定性评估

通过采用建议评估、发展和评价分级(GRADE )方法，对主要结局的每一项直接比较证据的确定性进行评估。

研究结果

研究特点

       共筛选了3878篇标题和摘要，确定了183项潜在相关研究。全文审查后，10项研究符合纳入标准。附录S2包括系统综述流程图。所有10项研究均有尼卡地平组(图1)。只有两项研究是RCT：一项比较尼卡地平与拉贝洛尔，一项比较尼卡地平与硝普钠。研究人群的显著异质性和较差的证据质量排除了开发网络荟萃分析来对最有效和最安全的药物进行排序。纳入研究的基线特征详见表2。

图1 在急性神经系统急症中比较静脉降压药控制血压作用的证据

表2 纳入研究的特点

尼卡地平 vs 拉贝洛尔

        有5项研究（4项观察性研究，1项RCT，共413例患者）比较了尼卡地平和拉贝洛尔，4项研究主要包括成人ICH患者，1项研究仅包括动脉瘤性蛛网膜下腔出血(SAH)患者（表2）。研究质量较差，所有估计值均被评定为具有较高的偏倚风险。3项研究比较了尼卡地平输注与拉贝洛尔推注，2项研究比较了尼卡地平输注与拉贝洛尔输注。3项研究报告了以患者为导向的结局，如住院死亡率和功能结局。与拉贝洛尔相比，尼卡地平对住院死亡率影响的置信区间较宽(如Liu-DeRyke等人的随机对照试验的RR为1.08，95%CI 0.24 ~ 4.87)，显示出显著的不确定性。在报告该结局的所有研究中，尼卡地平和拉贝洛尔出院时的功能结局相似（表3）。

        至于血压相关结局，两项研究显示尼卡地平的血压变异性较低，另外3项研究显示变异性相似。在两项研究中，与拉贝洛尔相比，尼卡地平在目标血压内的时间更长，在另外两项研究中未发现差异。所有报道达到目标血压时间的研究均发现尼卡地平的平均达标时间低于拉贝洛尔（尼卡地平的平均差异范围为-21至-60 min）。在报道给药后发生低血压的患者比例的4项研究中，3项的评分有利于尼卡地平（RR范围为0.36至0.70），但差异无统计学意义。唯一一项RR大于1的研究显示，两种药物组低血压发生率非常相似（尼卡地平组3.8% vs 拉贝洛尔组3.6%，RR 1.08，95%CI 0.07-16.35）。最后，3项研究报告使用尼卡地平时需要其他降压药物补救治疗的患者比例低于拉贝洛尔（RR范围为0.03-0.30），而1项研究未发现统计学显著差异（表3）。

表3 尼卡地平与拉贝洛尔的比较

尼卡地平 vs 氯维地平

      有3项比较尼卡地平和氯维地平的观察性研究（共386例患者），大多数是成人患者，表现为非创伤性脑出血症状（表2）。其质量总体上是次优的，所有估计值均被评定为具有较高的偏倚风险。纳入的研究均未评价功能结局，仅1项研究报告了住院死亡率，显示不同药物之间的死亡率非常相似（尼卡地平20% vs氯维地平15.7%，RR 1.27，95%CI 0.67-2.40）。

      至于血压相关结局，一项研究显示尼卡地平和氯维地平之间血压变异性相似，（通过输注期间的收缩压测量范围来衡量）。在所有3项研究中，达到目标血压的时间无统计学差异，但其中2项研究的估计值表明尼卡地平组的时间长于氯维地平组（平均差异范围为+ 16至+ 24 min）。然而，Rosenfeldt等的研究报告了两组间的时间非常相似（尼卡地平组平均65.5 min vs 氯维地平组平均65.8 min）。在所有3项研究中，药物在目标血压内的时间也无显著差异。然而，所有平均或中位差异的估计值均表明氯维地平在目标血压内具有更长的时间。至于低血压，2项研究报告尼卡地平组低血压的发生率低于氯维地平组，1项研究报告尼卡地平组低血压的发生率更高。然而，由于样本量有限，估计的RR具有较宽的CI，结果无统计学显著性。最后，两项研究报告了两种药物需要补救治疗的患者比例非常相似（RR估计值为0.94和1.10）（表4）。

表4 尼卡地平与氯维地平的比较

尼卡地平 vs 硝普钠

        有两项研究比较尼卡地平与硝普钠：一项观察性研究（1456例患者）和一项RCT（107例患者）。由于报告质量较差，Suri等的研究被评为偏倚风险不明确，而Roitberg等的研究也存在一些偏倚问题，主要是由于其RCT中未设盲。两项研究均仅纳入了SAH或ICH患者（表2）。Roitberg等报道与尼卡地平相比，硝普钠的住院死亡率较低，但差异无统计学意义（尼卡地平14.9% vs 硝普钠10.0%，RR 1.49，95%CI 0.54-4.14）。Suri等报道尼卡地平的死亡率低于硝普钠(28.2% vs 38.1%，RR 0.74，95%CI 0.64-0.84)。在校正基线死亡风险和医院特征后，硝普钠组的死亡率增加（表5）。

        至于血压相关结局，Roitberg等报告了两种药物在目标血压内的时间相似，低血压的发生率相似（尼卡地平组4.3% vs 硝普钠组5.0%）。Suri等的研究未报告任何血压相关的结局（表5）。

表5 尼卡地平与硝普钠的比较

证据的可靠性

      使用GRADE方法，三种比较的所有7个关注结局的确定性开始为“低”，因为证据主体主要来自观察性非随机研究。由于所有研究均被评级为不清楚、一些问题或高偏倚风险（附录S3和S4在结局水平上有详细的偏倚风险评估），因此对于三种比较的所有结局，确定性被降级为“非常低”。由于大多数研究的样本量有限，所有结局也存在不精确性，这也将降低我们对每个评估结果的证据的确定性。不一致的领域因结局和比较而异。例如，与拉贝洛尔相比，尼卡地平达到目标血压的时间始终较低（即，不存在不一致性问题），而尼卡地平与氯维地平相比并非如此（即，不同研究间评分估计值具有不同方向的不一致性问题）。间接性也是一个局限性，考虑到现有研究主要纳入了出血性卒中患者（即证据可能不适用于其他神经系统患者亚组）。

       至于发表偏倚的领域，总体上问题较低。最后，其他GRADE领域（效应幅度、剂量-反应梯度、合理残余混杂效应）均未增加我们对评价的任何结局证据的确定性。总之，所有结局证据的“非常低”确定性意味着效应估计值的置信度非常低，并且真实效应可能与使用当前可用证据获得的效应存在实质性差异。

研究结论

总之，急性神经系统急症患者的最佳静脉降压药物仍未知。在我们的系统综述中，三种比较的所有结局的证据质量水平非常低，突出了这种认识差距和需要更多的研究。理想情况下，未来的前瞻性随机研究应评价最有前景的药物（尼卡地平和氯维地平），并包括血压变异性（作为终点或作为治疗目标）和功能结局的信息。

讨论

在本系统综述中，发现非常有限的证据支持在急性神经血管急症患者的急性 血压管理中使用一种静脉降压药物优于另一种，并且尚无研究在TBI患者中比较 静脉药物。大多数研究存在显著的方法学局限性，最终降低了对患者结局（例如，神经功能）和血压相关结局（例如，达到目标血压的时间、血压变异性）的效应估计的确定性。然而，与拉贝洛尔相比，尼卡地平似乎更快达到目标血压，血压变异性更小，需要更少的补救降压药物。与氯维地平相比，尼卡地平达到目标血压的速度较慢。最后，与硝普钠相比，尼卡地平在血压相关结局方面似乎有些相似，但一项大型观察性研究表明，硝普钠与较高的住院死亡率相关。

尽管基于质量有限的证据，尼卡地平在血压相关结局方面似乎优于拉贝洛尔。这可能归因于尼卡地平的药代动力学特性（表1）。特别值得关注的是，在3项研究中，与拉贝洛尔相比，尼卡地平的血压变异性较小。在ICH患者中，几项研究显示初始阶段的高血压变异性导致功能结局较差。在Chung及其同事的一项研究中，急性期(0-4 h)的血压变异性与90天时的不良功能结局（定义为mRS评分4-6）相关。在Divani等的另一项研究中，前24 h的血压变异性也与90天时的不良功能结局相关。还有证据表明，较大的血压变异性与大动脉闭塞和动脉瘤性SAH导致的急性缺血性卒中患者的较差结局相关。尼卡地平易于给药和滴定可解释与拉贝洛尔相比血压变异性较低的原因。Poyant等的回顾性研究发现在ICH背景下接受尼卡地平进行急性血压管理的患者血压变异性较低。然而，CLUE试验在所有急性高血压（不限于神经系统急症）患者中比较尼卡地平输注与拉贝洛尔推注，发现血压变异性无差异，但尼卡地平组30 min时达到目标血压的时间更快。

只有一项研究比较了尼卡地平和氯维地平之间的血压变异性，使得很难了解哪种药物可提供更可控的血压降低。我们系统评价的研究报道氯维地平达到目标血压的平均时间为30-65.8 min；然而，在评价急性高血压和脑出血患者静脉注射氯维地平治疗(ACCELERATE)的研究中，氯维地平达到目标血压的时间约为5.5 min。ACCELERATE研究评价了氯维地平在ICH患者中的疗效和安全性，但由于缺乏对照组，未纳入我们的系统综述中。这项研究的结果显示，所有患者(n = 35)均在30 min内达到目标血压，96.9%的患者氯维地平单药治疗达到目标。评价氯维地平在高血压围手术期治疗中评估安全性事件(ECLIPSE)试验是比较氯维地平与尼卡地平和硝普钠用于血压管理的最大RCT之一。该试验评价了氯维地平、尼卡地平和硝普钠在心脏手术患者中的效果。与硝普钠相比，氯维地平的30天死亡率显著降低，血压控制更有效，超出30–mm Hg目标范围的血压事件更少。与尼卡地平相比，氯维地平超出目标血压范围的事件也较少。尽管这些患者不是神经系统急症患者，但显示氯维地平可提供快速的血压控制时间，且变异性很小。氯维地平有一些特殊的关注点。由于本品是一种脂肪乳剂，应监测甘油三酯，尤其应注意合并使用丙泊酚的患者。如表1所示，氯维地平起效快，作用持续时间短；然而，短暂中断氯维地平治疗可能导致血压变异性增加。未来需要在神经系统急症中比较氯维地平和尼卡地平的前瞻性RCT，包括功能结局的评价，因为尚未对其进行评价。

与硝普钠相比，尼卡地平具有相似的血压相关结局。但Suri等的研究发现接受硝普钠治疗的患者死亡率较高，即使在校正了基线风险差异后也是如此。硝普钠因其有可能舒张脑血管致使颅内压升高而不利于神经系统急症患者的治疗。例如在颅内肿瘤患者中，硝普钠可显著升高颅内压和降低脑灌注压。鉴于这些潜在风险和缺乏显示硝普钠优于尼卡地平或氯维地平的大型试验，硝普钠似乎是最不首选的药物。

越来越多的文献显示，在各种形式的急性脑血管疾病患者中，血压变异性较大与结局较差之间存在相关性。在实践中，可通过避免推注和开始输注易于滴定的降压药物以及仔细监测血压对滴定的反应，将血压变异性降至最低。理论上，氯维地平可能优于尼卡地平，因为其开-关效应更快，但没有足够的证据评估氯维地平和尼卡地平之间是否可能发生血压变异性的显著差异。本系统综述的结果强调了在未来研究中确定理想血压相关结局的必要性。也许急性脑血管急症患者的重点应该是血压变异性，而不是特定的血压目标。未来的研究还应包括对患者最重要的结局，例如随访一段时间后的功能结局。

在神经系统急症中，血压急性管理的理想药物应是速效、给药简单、易于滴定且具有可预测的剂量效应，且无严重不良反应。尼卡地平和氯维地平符合这些标准。氯维地平具有优势，因为其起效更快(~2 min)，半衰期超短，为5-15 min。本系统综述显示，拉贝洛尔与尼卡地平相比不利。此外，拉贝洛尔通常用于推注，这种做法可能导致过度的血压变异性。硝普钠具有氰化物和硫氰酸盐毒性的严重不良反应，除了担心脑水肿患者可能发生或加重颅内高压外，使该药成为不太理想的选择。尼卡地平和氯维地平均有预制输注液，可在急诊科或神经科重症监护室的自动配药柜中储存，使其立即可用。

本系统综述存在局限性。首先，该系统综述未考虑除神经系统急症以外的需要急性血压管理的人群（例如，主动脉夹层），并且重点关注急性神经系统急症患者，因为这些患者的病理生理学与其他高血压危象患者不同。将其他疾病状态的数据外推至神经血管损伤患者并不安全。神经血管损伤者可有脑自动调节受损，这在颅外高压危象患者中很可能看不到。与颅外事件相比，血压变异性可能对神经系统急症患者的结局产生更显著的影响，并且在具有颅外血压管理适应症的患者研究中未对该结局进行常规评价。尽管我们的方案是为了纳入脑血管急症和TBI的研究，但证据仅适用于脑血管诊断。事实上，大多数关注急性脑血管病的研究排除了创伤患者。因此，在TBI患者中评价最佳药物治疗仍在很大程度上未进行探索。将急性神经血管疾病患者的数据外推至TBI患者也不安全，因为慢性高血压在TBI患者中不太常见，与缺血性卒中或ICH相比，TBI患者的自动调节紊乱可能更广泛，且外伤后全脑颅内高压更多、更严重。本系统综述的另一个局限性是由于现有研究的巨大异质性和质量较差，无法进行荟萃分析。

译者简介：

伍碧武，神经外科博士

复旦大学附属华山医院神经重症主治医师，硕士导师华山医院神经外科张义教授，博士（在读）导师华山医院周良辅院士。目前跟随胡锦教授主要从事高血压脑出血方面的临床和科研工作。

微信号 : 华山神经重症