2022年9月21日-23日，由知产前沿新媒体举办的“第七届中国医药知识产权峰会”在苏州召开，本次大会吸引了线上与线下近800位医药IP人士参加，现场交流互动热烈。CAR-T细胞技术是一种革命性的细胞疗法，2017年诺华公司推出第一代CAR-T疗法，这引领了其他形式的CAR-T药物的发展。在23日的大会上，Dolcera中国区生物医药首席专家金实为大家带来“CAR-T Cell Therapy专利态势及研发趋势分析”相关观点分享。知产前沿现将金老师的现场主题发言内容整理成文，供医药知识产权从业人员参考学习。如需购买第七届中国医药知识产权峰会直播回顾，请后台私信“CPIPS 2022”CAR T细胞疗法的作用机制是从患者体内提取白血球并分离出T细胞，T细胞经过基因改造，在其表面表达嵌合抗原受体，并在生物反应器中扩增，然后再注射回患者体内。修饰后的T细胞会扩增并优先与癌细胞结合，从而破坏它们。虽然其非常有效，但是有时也会导致细胞因子风暴，原因在于基因改造后的T细胞在与外来抗原结合时急剧繁殖，释放出细胞因子，细胞因子促进炎症并吸引更多免疫细胞到该区域，导致细胞因子爆发。科学家们现在正在开发控制系统，如果检测到细胞因子风暴，就可以关闭细胞。CAR主要由四个部分组成：1.胞外靶抗原结合域，其赋予CAR靶向特异性，并决定CAR-T细胞疗法的亲和力和亲合力及其功效。其源自单克隆抗体的重链(VH)和轻链(VL)可变区，通过接头结合形成单链可变片段(scFv)。2.铰链区或间隔区，其为CAR的胞外结构，从抗原结合结构域延伸到跨膜结构域。也为scFv提供了灵活性，并可用于增强对空间上否则无法接近的区域中的目标表位的识别。3.跨膜结构域，其将CAR的细胞外结构域锚定在T细胞膜上。该结构域的结构和组成可以改变CAR的表面表达水平并决定CAR的膜稳定性。4.胞内信号结构域，胞内域是受体的功能末端，向T细胞发送信号并启动信号级联。这些合成结构域随后被包装到病毒载体中，并转入T细胞，能够使免疫反应转向针对恶性肿瘤细胞。近年来，CAR-T细胞结构发展迅速，以最大限度地减少脱靶毒性并增加抗原特异性激活。大多数的结构变化发生在胞内域，因为其对CAR-T细胞的激活和增殖非常重要。下图中绿色勾表示每一代结构中存在的特征，红叉表示特征不存在。此图展示了CAR-T技术发展时间线，从T细胞发现到后面CAR-T细胞的上市，中间发生了许多事件，研究方面主要有1989年CAR-T细胞初步开发，1993年开发了第一代CAR-T，2002年开发了第二代CAR-T，2003年建立了以CD19为靶标的第二代CAR-T等等。
CAR-T细胞技术有许多分支，比如Type of lymphocytes、Type of CAR-T Cells等等。从2010年少量的几十件申请到2020年近2000多件申请，增加了60多倍，表明该领域的研发和市场都在快速增长，尤其是2015年更是飞跃性增加，这与CAR-T临床研究这一时间段的突破性进展相符合。地域上，美国以2300多件专利公开数量领先，中国和日本专利公开数量旗鼓相当。按照优先权国家统计的数量分析，有接近1300个专利族的优先权国家是美国，500个左右专利族的优先权国家是中国，这代表了这一领域的技术来源，美国是技术产出最多的国家。下图右上角展示了优先权国家为美国、中国及欧洲三个国家或地区时，优先权数量随时间的变化。可以看到中国研发能力的上升趋势。专利持有人上，University Of Pennsylvania位居榜首，其次是Bristol-Myers Squibb Co。这些申请人在中国也有布局，但是在中国有同族申请的专利族数量不超过其专利族总数的50%。从专利持有人优先权申请趋势中可以看到，University Of Pennsylvania的专利族按照优先权申请年份看，在近十年均有稳定的较多的数量。The Regents Of The University Of California在2019年有最多的数量。下图展示了表达CAR的不同细胞类型的技术分布，可以看到T细胞是广泛采用的细胞类型，其次是NK细胞。下图则展示了CAR中单链抗体所针对的不同靶抗原类型的技术分布，其中CD19、CD22、CD30、CD33等是专利涉及最为广泛的靶抗原，涉及这些靶抗原的CAR-T疗法主要用于血液癌适应症。下图则是除了常规的CAR结构以外，其他CAR类型的技术分布。其中Dual CAR和Syn Notch CAR都分别有十几个专利族涉及。在CAR结构代次申请趋势图中，第二代CAR是从2013年以来一直是主流技术，其主要采用CD28分子结构域，因结构简单、临床效果好特点成为较为成功的产品，因此一直是研发的重点。在专利持有人对CAR结构代次关系图中，显示了不同专利持有人的专利族在CAR结构代次方面的专利分布，可以看到CAR的二代技术是由University Of Pennsylvania的发明主导，其次是诺华和BMS。在淋巴细胞类型对CAR结构代次关系热图中，显示了淋巴细胞采用CD28的二代CAR主要用于T细胞和NK细胞。在适应症对CAR结构代次的关系热图中，显示了二代CAR主要用于治疗淋巴细胞性白血病、多发性骨髓瘤、艾滋病、睾丸癌、糖尿病等。可以看到CAR-T细胞已经发展到治疗癌症以外的代谢和自身免疫性疾病等。CAR-T专利侵权诉讼在美国主要有2个案子，一个是BMS旗下朱诺公司与吉利德公司旗下凯特公司之间的诉讼案，争议专利为US7,446,190B2号专利。另一个案子是BMS旗下朱诺公司与诺华之间的诉讼案，争议专利为US8,399,645B2号专利。关于FTO自由实施风险分析，一个重要考虑因素就是检索项的选择，该检索不仅要包括“嵌合抗原受体”、“CAR-T”、“嵌合T细胞受体”等术语，还要包括“重组蛋白”等未提到“抗原嵌合受体”、“CAR-T”的术语。此外除了关键的全面词检索外，还建议结合分类号、序列进行检索。就其CAR-T领域的性质而言，与CAR-T相关的发明也有很多不同方面，比如CAR成分、细胞本身、制造方法等。每一个方面都可能受到独立于CAR-T专利的保护。
该图显示了中美欧药品监管机构批准的CAR-T细胞产品时间线。在2017年美国首先批准了诺华Tisa-el(Kymriah)的上市申请，至此全球有关CAR-T治疗的专利申请急速上升。到目前为止，全球有七款批准上市的CAR-T产品。在这些成功的CAR-T上市产品的背后，临床研究也是蓬勃开展。2022年有1400多项CAR-T临床实验，而对癌症的细胞疗法中，CAR-T疗法仍然是最受追捧的治疗疗法。尽管起步较慢，但中国在建立强大的CAR-T疗法研究管线方面似乎已经超过了西方同行。截止到至2022年，在ClinicalTrials.gov上注册的CAR-T细胞临床试验大部分是在中国开展的，到目前为止，已有25个国家启动了CAR-T细胞的临床试验，但大部分研究集中在北半球。在2010年到2014年，超过50%的CAR-T疗法新发现是在美国单独开发或合作开发的，到了2021年，这一数字降到三分之一，主要原因是中国研发的CAR-T疗法急剧增加。2021年年CAR-T市场价值为61亿美元，预计到2030年将以31.2%的复合年增长率增长。在竞争格局上，CAR-T细胞疗法市场一些突出的参与者包括辉瑞公司、诺华公司、百时美施贵宝公司、安进公司、索伦托治疗公司、强生服务公司、吉利德科学公司、默克公司和蓝鸟生物公司，这些公司有更广泛的地域分布，并积极参与研发。面临的挑战有：与癌症治疗相关的高风险副作用；生产和治疗过程的复杂性；昂贵的成本；严格的政府监管等。近年来，癌症治疗一直是市场收入的主要来源，预计这一趋势将在预测期内持续下去，癌症发病率也在逐渐增加，Yescarta和Kymriah作为第一批获得批准的CAR-T治疗项目在美国获得成功，推动了各种政府机构、投资机构和关键公司的投资，为了提升全球运营，主要的市场参与者正在通过建立授权许可、商业化和开发协议与其他重要的利益相关者合作。许多大学和研究所拥有不同的项目管线，预计这将增加未来的现金投入。这些因素都推动了CAR-T市场的发展。在T细胞治疗领域，超过65%的资金总额是在过去五年内投资的。具体来说，在2022年从事这一领域的公司合计筹集了超过约70亿美元。下图显示了近期时间比较大的投融资事件。资金投入方面，Autolus获得总计6亿多美元的融资，Allogene Therapeutics紧随其后获得5亿多美元的融资。Poseida Therapeutics和Legend Biotech均获得4亿多美元的融资。
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