【原】带刺的玫瑰！治疗银屑病小心霉菌病传染

医诺维 2022-10-31 发布于上海

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银屑病是一种常见的、易复发的慢性炎症性皮肤病，影响约2%的普通人群，发病率高，病程长，自1970年代进行的研究确定了T细胞的重要作用，强调了它们在自身免疫中的作用。肿瘤坏死因子-α (TNFα )/Th 17/IL-23轴目前被认为在银屑病的发病机制中至关重要。由于传统全身治疗方法不能明显清除银屑病的皮损，且有许多严重的副作用，所以这些缺点都在寻找针对与疾病相关的炎症因子的生物制剂。常规临床中使用三大类生物制剂，包括TNF抑制剂（如依那西普、阿达木单抗和英夫利昔单抗）；抗 IL-12/23药物（如乌司奴单抗、古塞奇尤单抗）；和抗 IL-17药物（司库奇尤单抗、依奇珠单抗）。已有部分药物被证明会增加念珠菌感染和严重感染的风险。

关于念珠菌感染，就是我们通常说的霉菌病，它是由各种致病性念珠菌引起的真菌感染性疾病，好发于免疫功能低下的人群，可侵犯皮肤、黏膜及全身各组织器官，患有念珠菌的患者感染还可能会出现各种瘙痒和疼痛，这会对他们的生活质量产生负面影响；而侵袭性念珠菌病可危及生命，一旦发生侵袭性念珠菌病，成人病死率为15%-25%，最高达47%[1]。相关的研究报道，用于治疗中度至重度斑块状银屑病的生物制剂与念珠菌感染和其他严重感染有关。有必要验证生物制剂是否会增加念珠菌感染和严重感染的风险，以及这些风险是否因生物制剂而异。

2022年9月21日，一项大规模荟萃分析研究" Risk of Candida Infection and Serious Infections in Patients with Moderate-to-Severe Psoriasis Receiving Biologics：A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials "在线发表在 International journal of clinical practice 杂志上，该文是基于PubMed、EMBASE 和 Cochrane Library中搜索从开始到2021年12月符合条件的随机对照试验（RCT）研究，共计48篇已发表的文章，来自52项随机对照试验数据，涉及27，297名参与者。重点分析了ILi、TNFi这些生物疗法与安慰剂或常规全身疗法相比，念珠菌感染和严重感染的风险，同时探讨了生物制剂之间感染风险的差异。具体统计方法如下：

图1 荟萃分析中包含的随机对照试验(RCT)流程图

*注：记录每项RCT 的以下信息：第一作者和RCT发表年份、注册名称和RCT数量、进行RCT的国家和临床中心、随机对照阶段的长度、基本入组患者的特征、银屑病关节炎患者的比例、银屑病面积和严重程度指数（PASI）评分、中重度银屑病的诊断标准以及近期严重感染史

一、研究结果

1.1关于念珠菌感染的证据

荟萃分析结果一显示：在18项RCT研究中，将抗IL-17药物分别与安慰剂、抗IL-12/23药物或TNFi进行比较，念珠菌感染的患者人数均有报道；将TNFi或抗 IL-12/23药物与安慰剂比较的研究太少，无法确定它们是否与念珠菌感染风险增加有关，因此，它们未包括在本荟萃分析中。在上述结果中，有11项随机对照试验为抗IL-17药物和安慰剂比较，并报告抗IL-17药物组的念珠菌感染率为1.53%（总共7387例患者，其中司库奇尤单抗2030例，依奇珠单抗2328例，brodalumab 3029例），安慰剂组为0.53%（共2465例患者）。该分析结果表明与安慰剂相比，抗IL-17药物显著增加了念珠菌的风险感染（Peto OR为 2.30（95% CI =1.54-3.45，P <0.0001），见下图2。此外，分层荟萃分析表明，司库奇尤单抗5项RCT结果显示，显著增加念珠菌感染的风险（Peto OR=3.22， 95% CI =1.79-5.80， P < 0.0001）。

图2 抗IL-17药物和安慰剂之间念珠菌感染的汇总数据的森林图，CI：置信区间。

荟萃分析结果二显示：抗IL-17药物与抗IL-12/23药物比较的六项RCT中，评估了使用抗IL-17药物（共3975例患者，其中司库奇尤单抗846例，依奇珠单抗654例，brodalumab 2475例）发生念珠菌感染的风险，与抗IL-12/23药物（共2155例患者，乌司奴单抗1115例、古塞奇尤单抗1040 例）相比，抗IL-17药物组报告的念珠菌感染率为2.11%，抗IL-12/23药物组为1.06%。汇总分析表明，与乌司奴单抗/古塞奇尤单抗相比，抗IL-17药物组显著增加念珠菌感染风险，结果见下图3。

图3 抗IL-17药物和抗IL-12/23药物之间念珠菌感染的汇总数据的森林图，CI，置信区间

荟萃分析结果三显示：抗IL-17药物与TNFi比较有两项RCT，其中抗IL-17药物组3246例患者（司库奇尤单抗936例，依奇珠单抗治疗2328例）和依那西普组1063例患者，抗IL-17药物组报告念珠菌感染率为1.50 %和依那西普组为0.85%，两组之间没有显着差异（Peto OR = 1.68， 95% CI = 0.92-3.07， P = 0.09），结果见图4。

图4抗IL-17药物和TNFi之间念珠菌感染的汇总数据的森林图，CI，置信区间

1.2关于严重感染的证据

根据47项使用安慰剂和生物制剂的RCT对照比较研究，生物制剂组的严重感染率为 0.50% (85/16981) 和安慰剂组0.38 % (31/8117)。所有生物制剂与安慰剂的合并OR为1.38（95% CI = 0.93-2.06，P =0.11），严重感染风险无显著差异，且无显著异质性证据（I 2 =0%），结果见图5。

图5 关于生物制剂和安慰剂之间严重感染的汇总数据的森林图，CI，置信区间。

1.3 结果小结

尽管生物制剂的使用改善了银屑病患者的预后，但生物制剂与念珠菌感染和其他严重感染的风险相关不容忽视，在本项荟萃分析中，对使用安慰剂和抗IL-17药物的11项RCT汇总分析表明：与没有显著异质性的安慰剂相比，抗 IL-17药物显著增加了念珠菌感染的风险；此外，作者发现抗IL-17药物的念珠菌感染的风险也显著高于抗IL-12/23药物，原因是有证据表明，IL-17在预防皮肤和粘膜念珠菌感染方面发挥着重要作用，因此使用抗IL-17药物治疗的患者感染念珠菌的风险更高；再有作者在另一项分析中，发现司库奇尤单抗显著增加了念珠菌感染的风险，而不是依奇珠单抗或brodalumab。司库奇尤单抗念珠菌感染率为0.83%-5.08%，brodalumab为0.99%；依奇珠单抗为0.88%-1.47%。尽管与TNFi（依那西普）相比，抗IL-17药物增加了念珠菌感染的风险，但差异无统计学意义，这可能是由于分析中包含的RCT数量有限。

二、研究结论

综上所述，本研究表明抗IL-17药物，尤其是司库奇尤单抗，显著增加了中度至重度斑块型银屑病成人念珠菌感染风险。此外，与抗IL-12/23药物相比，抗IL-17药物也发现此类风险增加。与此同时，没有证据表明生物制剂会增加成人银屑病严重感染的风险，或者生物制剂在严重感染风险方面存在差异。基于上述原因，本研究作者文中强调需要监测接受抗IL-17治疗患者的念珠菌感染，同时建议接受生物制剂，尤其是抗IL-17的患者，应密切关注其症状和体征，当高度怀疑念珠菌感染时，记录皮肤或黏膜病变的部位和特征很重要。因为最常见念珠菌感染发病于口腔和外阴阴道黏膜表面，其属真菌感染范畴，治疗周期相对较长一般在几周至数月不等，给患者日常生活质量、家庭和谐将带来严重的影响，不容忽视。