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在我国，大约30%~50%的非小细胞肺癌患者，EGFR突变为阳性。这些患者当中绝大多数（占比约占85%的敏感突变亚型及其他部分罕见亚型患者），会在治疗的某个过程中选择以EGFR抑制剂为基础的方案。 整体来说，EGFR抑制剂的疗效出色，缓解率高、缓解时间长，但耐药仍是患者需要面对的难题。奥希替尼的诞生一定程度上解决了大部分对第一代、第二代EGFR抑制剂耐药患者的难题，却又创造了一个对第三代EGFR抑制剂耐药的新“困境”。 近期，一款抗体-药物偶联物（ADC）新药Telisotuzumab vedotin（Teliso-V，ABBV-399）更新了试验数据。在对EGFR抑制剂耐药的患者当中，基于ABBV-399的治疗方案，最高能够得到100%的疾病控制率。EGFR抑制剂耐药的患者能够选择的新方案又增加了！
缓解率30%~50%以上，疾病控制率最高100%！ 这项Ⅰb期试验（NCT02099058）评估了ABBV-399与厄洛替尼（Erlotinib，Tarceva，一款第一代EGFR抑制剂）的联合方案，治疗EGFR突变、c-MET阳性的晚期非小细胞肺癌患者的疗效。 目前入组患者42例，其中36例患者可以评估疗效。这些患者的整体缓解率为30.6%，疾病控制率为86.1%；其中，EGFR突变患者的整体缓解率为32.1%，c-MET高表达且存在EGFR突变的患者整体缓解率更是达到了52.6%！ 亚组分析结果显示，T790M突变的患者，也就是对第一二代EGFR抑制剂耐药的患者，整体缓解率为31%，疾病控制率77%，中位无进展生存期3.7个月；T790M阴性的患者，整体缓解率33%，疾病控制率93%，中位无进展生存期6.8个月。 既往接受过奥希替尼（第三代EGFR抑制剂）治疗的EGFR突变患者，整体缓解率为27%，疾病控制率73.3%；从未接受过奥希替尼治疗的EGFR突变患者，整体缓解率为39%，疾病控制率100%。 也有少数患者为EGFR突变阴性，这些患者的整体缓解率为40%，疾病控制率80%。 c-MET高表达的患者，整体缓解率为52.6%，疾病控制率78.9%；c-MET低表达的患者，整体缓解率为12.5%，疾病控制率为87.5%。 MET扩增也是EGFR抑制剂、尤其是第三代EGFR抑制剂耐药的重要原因之一。在一线奥希替尼耐药的患者当中，MET扩增这种耐药类型的占比约为15%~30%，十分常见。试验中纳入6例MET扩增患者，其中5例患者为c-MET高表达，1例患者为c-MET低表达；高表达患者的整体缓解率为60%，疾病控制率为100%，1位低表达患者也达到了疾病稳定。 研究者指出，虽然目前试验的样本量较小，但已经可以分析出很多有价值的信息。比方说，这一方案当中是EGFR抑制剂+MET抑制剂的组合，但试验同样也纳入了一部分EGFR突变阴性的患者。也就是说，这部分患者获得的疗效，应当来自于单独的ABBV-399。 整体来说，联合方案（尤其是ABBV-399）的疗效与患者c-MET的表达水平密切相关，表达水平更高的患者更倾向于获得更好的疗效。且整体来说，这一组合方案能够对EGFR抑制剂耐药的患者展现出非常有潜力的疗效。 MET异常的3种类型，有什么区别？ 1980年，人类首次将酪氨酸激酶受体编码基因（MET）鉴定为原癌基因。此后的二十余年里，人们逐渐确定了MET发生恶性突变可能导致的原发肿瘤，包括肺癌、肾癌、胃癌、食道癌、髓母细胞瘤、结肠癌等，以及EGFR抑制剂耐药后的非小细胞肺癌继发MET扩增等突变类型的原理等。 在癌症中，因MET突变导致的c-MET异常激活会促进血管生成、并且促进癌症扩散至其它器官组织，也就是说，更容易发生转移。 作为一种原癌基因，MET异常在所有非小细胞肺癌中约占2%~4%。同时这类异常也可能导致EGFR抑制剂耐药，约10%~20%的EGFR抑制剂耐药表现为MET扩增突变，对第三代EGFR抑制剂（比如奥希替尼）耐药的患者中MET异常的比例更是高达25%；约10%的ALK抑制剂耐药也会表现为MET扩增。 经常被我们混称的MET和c-MET，如果严格来说，其实是编码基因（MET）和其合成的蛋白质（c-MET）的关系。因此，针对这对基因与蛋白质的异常，根据类型的不同，使用的检测手段也不同。 从亚型上来说，与MET基因以及c-MET蛋白质相关的异常，主要包括三类： 1 MET外显子14跳跃突变 MET外显子14（ex14）跳跃突变在MET相关的异常当中最常见，也是目前为止药物研究最多的亚型之一。 既往的临床实践当中，医生经常采用多靶点的靶向治疗药物克唑替尼（ROS1/ALK/MET抑制剂）来治疗，部分情况下也会考虑其它靶向治疗药物或化疗药物、免疫检查点抑制剂等。 既往发布于世界肺癌大会（WCLC）上的统计结果当中，MET ex14跳跃突变的患者，一线或二线接受克唑替尼治疗的整体缓解率为21%，疾病控制率54.2%，中位停药时间2.2个月；接受铂类化疗，整体缓解率9%，疾病控制率73%，中位停药时间2.8个月；接受免疫治疗，整体缓解率7%，疾病控制率50%，中位治疗终止时间2.4个月。 将所有线的全身治疗方案计算在内，发生了MET ex14跳跃突变的患者，接受治疗后的中位总生存期为14.6个月。 2 MET扩增 MET扩增很少单独存在，大部分都与其它基因突变同时存在，也就是以“共突变”的形式存在。且随着MET扩增倍数的增加，常见的共突变类型也有一定的差别。 举例来说，低倍MET扩增经常与KRAS突变共存，高倍MET扩增可能与TP53突变共存。但MET扩增的倍数越高，排他性也就越高，例如高倍MET扩增与EGFR突变共存的可能性比较低。 MET扩增是不断变化的，接受治疗后转阴的概率很高，患者接受靶向治疗的期望时间与MET ex14跳跃突变的亚型相比可能更短。 MET扩增的倍数与免疫治疗的疗效可能有一定的关联，但目前尚缺乏可靠证据。我们会继续搜集相关的研究数据用以分析。 MET扩增也是EGFR抑制剂、尤其是第三代EGFR抑制剂耐药的重要原因之一。在一线奥希替尼耐药的患者当中，MET扩增这种耐药类型的占比约为15%~30%，十分常见。 相关阅读：靶向治疗的“黄金搭档”也来了！这组治疗靶点，为耐药患者带来全新希望！ 3 c-MET过表达 c-MET是一类蛋白质，为MET基因表达的产物，与基因层面的异常不同，蛋白质层面的异常主要依靠免疫组化（IHC）、FISH等手段来发现。 临床上重要的MET抑制剂有哪些？ MET抑制剂的问世，有力地扭转了MET异常患者的治疗困境。 2020年至2021年初，特泊替尼和卡马替尼两款MET抑制剂先后获批上市。这两款药物治疗MET阳性患者的响应率远超现有的其它药物。其中特泊替尼治疗MET外显子14（ex14）跳跃突变的非小细胞肺癌患者，一线治疗的整体缓解率为54.0%，中位总生存期为17.6个月。二线及以上治疗的整体缓解率为44.2%，疾病控制率为75.4%；患者的中位缓解持续时间为11.1个月，中位总生存期为19.9个月。 今年6月获批的我国首款MET抑制剂沃利替尼（塞沃替尼），治疗MET外显子14跳跃突变患者，整体缓解率为49.2%，疾病控制率达到了93.4%，中位缓解持续时间9.6个月。同样由我国自主研发的伯瑞替尼，在Ⅰ期临床试验中的整体缓解率也达到了30.5%。 联合用药方案同样有出色的潜力。一项奥希替尼联合沃利替尼治疗奥希替尼耐药后发生MET扩增的患者临床试验当中，患者的整体缓解率为41%； 另一项使用奥希替尼联合特泊替尼治疗一线奥希替尼耐药后，同时存在EGFR突变与MET扩增的患者的临床试验当中，患者的整体缓解率可以达到56.5%（经二代测序确诊MET扩增的患者）。 小汇有话说 MET这个靶点的新药很多，包括部分已经上市的药物在内，很多新药都在进行临床试验。限于篇幅，在这里我们就不详细列举了，符合下面几种情况之一的患者，都应当关注正在招募的临床试验项目：
符合以上情况的患者，或者希望了解自己是否符合上述标准的患者，都可以咨询基因药物汇医学部（400-686-1602）获得帮助，在医学顾问指导下匹配或申请临床试验项目。 希望了解国外最新药物治疗方案？ 试试与国际知名专家直接对话！ *基因药物汇提醒：本文中涉及的药物及方案仍处于临床研究阶段，数据来源为已经发表的论文或会议摘要，仅供专业人士参考，不能作为真实世界应用效果的保障。新药临床试验应在医生或专业人士的指导下进行，基因药物汇不建议患者自行使用本文中涉及的任何一款药物。 |
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