【原】2019ASCO开幕大惊喜! 奥希替尼耐药有救了！

2019年众人翘首以盼的肿瘤盛会ASCO在美国时间5月31日终于揭开帷幕。大会第一天旗开得胜，不少的新药新数据已登上讲台。在肺癌会场，对于目前热议的EGFR耐药后处理，更是接连报出了许多新药和新方案，数据闪亮全场，给靶向耐药后患者带了新希望。小编在这里抢先给大家报道会议上的重点耐药处理结果。

会上专家指出，EGFR敏感突变（19del/21L858R）的患者一线方案分为直接用三代TKI奥希替尼或用1/2代TKI，当然一线用三代数据更好，而一线用1/2代后出现T790M阳性便可序贯三代。奥希替尼可说是EGFR突变的最后防线，一旦耐药临床解决困难。另外，1/2代TKI耐药后无T790M突变也不好处理。对此，会议上报道的新方案各显神通，从不同角度切入克服耐药，以下将介绍四大最新耐药处理方案。

新药！U3-1402治EGFR-TKI耐药后，控制率达100%！

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耐药新探索：HER3表达广泛存在于EGFR突变患者，新药U3-1402应运而生

专家表示，要逐一研发针对耐药机制的靶向治疗不太现实，因此从不同患者耐药机制可能有重叠部分的另一角度出发进行探索。果不其然，在57%-67%的EGFR突变患者中都发现到了不同水平的HER3（ERBB3）表达。对此研发了新药U3-1402。

该药是靶向HER3的一款ADC（抗体偶联药物），用全人源化HER2抗体曲妥珠单抗通过四肽接头与一种新型拓扑异构酶1抑制剂连接在一起，使抗体上连接更多细胞毒素，从而可能具有更强杀伤肿瘤的效果。

在前期临床前研究中，U3-1402对有HER3表达的EGFR靶向耐药模型展现了强大的抑制能力，疗效可见于各种耐药机制类型。

对不同的耐药机制都见效，控制率满分！

在全球性1期临床研究中纳入了EGFR突变的晚期NSCLC患者接受U3-1402治疗。这些患者都是在既往接受EGFR-TKI（包括1/2代TKI及奥希替尼）之后疾病进展。
结果表明，在能够接受评估的16名患者中，所有患者的肿瘤都有减小，中位减小比例为29%（肿瘤缩小范围3%-80%），DCR（疾病控制率）达到100%！重点是，U3-14-2对EGFR-TKI耐药后继发的不同通路激活（包括C797S、HER2、CDK4）都有疗效！

截至2019年2月25日，16位患者仍在接受治疗。下图所示，各个入组可评估的患者都出现了HER3不同水平表达。HER3表达及疗效持续时间似乎并无直接关系。

U3-1402的安全性良好，大部分为1-2级AE（不良反应），只有1例因AE而停药。

从初步数据来看，该药治疗EGFR靶向耐药的潜力十足，达到了100%的控制率，有望成为EGFR-TKI不同耐药机制的治疗新突破。

新药JNJ-372闪亮登场，C797S、20ins MET均靠谱！

对EGFR各突变亚型都见效，后线有效率30%！

新药JNJ-372为EGFR及cMET双抗。1期研究纳入了108例经治的EGFR突变（包括敏感突变、20ins及其他罕见突变）晚期NSCLC患者，接受JNJ-372治疗。

结果亮眼，在后线治疗中，ORR达到了30%之高，并且疗效遍及各种EGFR亚型。这些患者包括C797S突变，MET扩增，既往对奥希替尼耐药。

攻克难治性20插入突变，有望成为波奇替尼耐药后新希望！？

对EGFR20ins患者进行亚组分析，JNJ-372的DCR居然达到100%！ORR为30%。如此漂亮的数据给难治的20ins患者带来新希望。另外，在这些人群中有2例是对波奇替尼耐药的患者，用JNJ-372治疗达到了部分缓解PR及疾病控制SD。

总的来说，JNJ-372在不同的EGFR突变亚型都展现了疗效，包括目前临床急需解决的C797S突变、MET及20ins，并且耐受性良好（≥3级AE发生率只有9%）。该药已开展下一步试验，值得期待。

奥希替尼联合耐昔妥珠单抗挽救各代TKI耐药

会上专家指出，奥希替尼耐药后，现有的TKI可能可以治疗部分EGFR依赖性的耐药患者。从下图看出，对于TKI耐药后T790M阴性患者，C797S单突变对1代TKI及阿法替尼的治疗敏感，而L718V/Q突变则对阿法替尼的敏感性较好（1代TKI疗效中等）。但是，对于T790M突变存在的耐药患者，尚无TKI单药可起效。

专家指出，在TKI失效的情况下，可通过靶向不同的EGFR途径来逆转。其实这种理论既往也已经得到了证实，包括3XmAbs（靶向EGFR、HER2及HER3的三单抗结合物）以及JBJ-04-125-02（四代TKI，为EGFR变构抑制剂）在临床前治疗TKI耐药后的数据都非常不错。四代药回顾可点击此链接。
因此，本次研究者用相关逆转耐药机制的方案，奥希替尼联合EGFR单抗耐昔妥珠单抗（Necitumumab）的治疗结果。
1期研究共纳入了55例TKI耐药后的EGFR突变患者，用奥希替尼+耐昔妥珠单抗治疗。
结果显示，该方案治疗3代TKI进展的总ORR为13%，其中T790M/C797S共突变患者的ORR为50%。

在ASCO摘要中，对于1/2代TKI耐药患者，该方案的ORR为29%。

新联合方案不仅有效，而且药物也可及，有望作为TKI耐药后目前即可运用起来的好方法。

奥希替尼联合沃利替尼攻克耐药后MET扩增

最后，再提一个会上报道的方案——奥希替尼联合沃利替尼。其实这个研究在今年AACR会上已经公布了数据。研究显示，EGFR-TKI耐药后出现MET扩增的患者可占到5-10%（1/2代TKI耐药后）或15-25%（3代TKI耐药后）。

TATTON结果表明，奥希替尼联合MET抑制剂沃利替尼治疗1/2代TKI耐药后，T790M阴性MET阳性的ORR为52%。对于3代TKI耐药后MET阳性的ORR为25%。联合治疗的疗效满意，是否其他MET抑制剂+EGFR靶药也能达到如此效果？有待探讨。

本次ASCO召开第一天已经爆出了不少亮眼的新鲜数据，会议持续五天，小编会持续跟踪报道。希望接下来几天能有更多新突破报道，带给广大患者福利。大家继续关注我们哟。

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