|
目前关于进展性卒中（progressive stroke，PS）的定义或概念在国内外仍未达成统一，且存在多个类似的概念名称，如：卒中进展、恶化型卒中、早期复发缺血性卒中、早期神经系统功能恶化（early neurologic deterioration，END）等。
 进展性卒中的发病率及发病人群  国外学者 Seners P 通过系统性的回顾发现，进展性卒中在接受 rt-PA 静脉溶栓患者中的发生率为 8.1%～28.1%，在未接受 rt-PA 静脉溶栓患者中的发生率为 16.3%～17.6%。 我国学者通过单中心回顾性研究指出即使急性缺血性卒中患者在接受静脉溶栓或血管治疗后，进展性卒中的发生率仍可达到 34.2%。 进展性脑梗死的病因： （1）80%为脑部原因： 侧支循环衰竭（持续血管闭塞／低灌注）；开通血管再闭塞；再发脑梗死；脑出血转化；脑水肿；痫性发作；炎症反应。 （2）20%为全身性病因 低血压、内环境紊乱、感染、心梗／心衰、消化道出血
有研究发现 TOAST 分型为大动脉粥样硬化型和小动脉闭塞型的卒中患者更易发生进展性卒中。
当前对进展性卒中的特异性治疗主要包括：溶栓治疗、血管内治疗、他汀类药物治疗、抗血小板、抗凝治疗、神经保护治疗、扩容治疗等。但仍无法有效预防或缓解进展性卒中的发生发展。 病例介绍 患者 74 岁男性，因「左侧肢体乏力伴言语不清 1 h」入院。既往高血压，糖尿病，服药控制欠佳。抽烟40余年，1包/日；饮酒40余年，2两/日。 神经系统查体阳性体征：左侧鼻唇沟浅，伸舌左偏，构音欠清，左侧上肢及下肢肌力分别为 3 级。发病时 NIHSS 评分 4 分（面瘫 1 分；左上肢运动 1 分；左下肢运动 1 分；构音 1 分）。
图1. 左图：头颅 CTA 示右侧大脑中动脉局限性重度狭窄（红色箭头）；右图：头颅 CTP 重建后未见明显缺血灌注异常（DT＞3.0s：0mL；CBF＜30%：0mL） 溶栓结束后患者症状不仅没出现好转，反而左侧肢体无力加重。此时 NIHSS评分达到8分（面瘫1分；左上肢运动3分；左下肢运动3分；构音1分）。 病情加重的处理： 患者症状较发病时加重明显，且接受溶栓治疗，考虑是不是出现了颅内出血转化？复查头颅 CT 平扫未见出血。 与家属沟通后予加用替罗非班治疗，替罗非班以 0.4 μg/（kg·min）静脉输注 30 min，然后连续静脉输注 0.1 μg/（kg·min）维持 24 h。替罗非班维持期间患者症状出现了好转，NIHSS 评分减少至 1 分（面瘫），后续未再加重。 住院期间完善头颅MRI+ MRA+大动脉高分辨磁共振：可见右侧侧脑室旁急性期梗死，右侧大脑中动脉 M1 段不稳定斑块，伴管腔轻度狭窄（图2）。脑血管超声：右侧大脑中动脉中度狭窄。颈部血管超声：颈部动脉未见明显异常。 患者诊断为脑梗死（小动脉闭塞型）。患者经治疗后患者好转出院，未遗留神经功能缺损。
图2.A图：DWI 成像示右侧侧脑室旁急性期梗死（箭头）；B 图：3维时间飞跃序列成像示右侧大脑中动脉 M1 段管腔轻度狭窄（箭头）；C 图：质子序列成像示右侧大脑中动脉 M1 段高信号（箭头）；D图：T1加权成像示右侧大脑中动脉 M1 段高信号（箭头）；E 图：T2 加权成像示右侧大脑中动脉 M1 段稍高信号（箭头）；F 图：T1 加权增强成像示右侧大脑中动脉 M1 段局部轻度强化（箭头）。 这例患者的病程呈现出典型的进展性卒中特点。这一类患者在接受标准的治疗后，神经功能缺损症状持续进展且不缓解，部分患者甚至可能出现新的神经功能缺损症状。 早在2001年，有研究就指出对于症状加重的急性缺血性卒中患者，联用替罗非班能够有效改善患者的症状，且不会增加患者颅内出血转化的风险。这初步确认了在急性缺血性卒中患者使用替罗非班的有效性和安全性。 后续将进展性卒中进行 TOAST 亚组分类发现：与大动脉粥样硬化型进展性卒中患者相比，在小血管闭塞型的进展性卒中患者使用替罗非班更能够有效改善患者的神经功能缺损。
替罗非班输注期间的 NIHSS 评分变化 血小板激活是动脉血栓、栓塞的关键病理生理机制，应用抗血小板药物是 IS 急性期的关键治疗方法之一，但仅阿司匹林和氯吡格雷被推荐使用。替罗非班是一种非肽类的血小板糖蛋白Ⅱ b/Ⅲ a受体的可逆性拮抗剂，可以阻止纤维蛋白原与 GP Ⅱ b/Ⅲ a受体结合，从而阻断血小板的交联和聚集，并且作用于微循环，改善脑灌注。近年来有多个小样本研究显示新型抗血小板药物替罗非班在进展性卒中的治疗中获得了一定的疗效。而基于目前较多的循证研究，2019年中国卒中学会发布了《替罗非班在动脉粥样硬化性脑血管疾病中的临床应用专家共识》进一步规范了替罗非班在神经内科的应用。
基于现有证据，急性缺血性卒中患者早期使用替罗非班是安全的，未增加颅内出血风险。 替罗非班治疗急性缺血性卒中的安全性（Safety of Tirofiban in Acute Ischemic Stroke，SaTIS）研究中，将260例急性脑梗死患者进行随机安慰剂对照分组，对发病时间在3-22h、NIHSS评分在4-18分的患者静脉内分别使用替罗非班[静脉注射0.4μg/（kg·min），维持30min，注射结束后以0.1μg/（kg·min）静脉泵维持，持续48h]和安慰剂治疗，结果显示，替罗非班治疗组5个月后病死率明显低于对照组，并且两组间在出血转化和脑实质出血发生率上差异无统计学意义。 在进展性卒中患者中进行的研究结果显示，替罗非班[0.4μg/（kg·min）静脉推注，维持30min，注射结束后以0.1μg/（kg·min）静脉泵维持至少24h]仅在小动脉闭塞型的亚组患者中显著改善神经功能症状。此外，随机、双盲对照试验比较静脉使用替罗非班[0.6μg/（kg·min），维持30min静脉推注，注射结束后以0.15μg/（kg·min）静脉泵维持，持续72h]]和口服阿司匹林（300mg/d）治疗缺血性卒中的短期和长期疗效，结果表明，替罗非班组症状性颅内出血发生率与阿司匹林无显著性差异。 2019年宣武医院脑血管病研究团队，经过多年的探索研究，在国际上首次证实，低剂量的替罗非班（5~10 ml静推，随后5~10 ml/h泵入），可以显著改善静脉溶栓后24 h内的症状波动，不增加出血风险，且显著改善患者的整体临床预后。同时发现替罗非班的效果与用药时间密切相关，患者症状加重后越早使用效果越好，每延误10 min用药，患者良好预后的可能性减小27%。
 替罗非班与其他药物联用 1、替罗非班与静脉溶栓联合应用于急性缺血性卒中 对于发病时间处于溶栓时间窗内的急性缺血性卒中患者，初步研究结果显示替罗非班联合静脉溶栓药物治疗可减小患者颅内病灶的体积，较单用静脉溶栓药物可更好地改善患者的神经功能缺损症状，且联合用药患者较单用静脉溶栓药物患者的长期神经功能结局也更好。国内一项研究评估低剂量替罗非班（0.25-0.5mg以1mL/min速度静脉输注，随后0.25-0.5mg/h持续静脉输注）治疗静脉溶栓后24h内出现早期神经功能恶化的急性缺血性卒中溶栓患者的疗效和安全性，结果表明，早期应用替罗非班与神经功能结局改善（mRS评分≤2分）显著相关，但与症状性颅内出血和死亡率均无关。阿替普酶静脉溶栓治疗急性缺血性卒中后不同时间点应用替罗非班的疗效观察显示，静脉溶栓后2-12h期间应用替罗非班神经功能改善获益最大。 2、替罗非班在脑血管疾病血管内治疗中的应用 2.1 急性大动脉闭塞血管内治疗围术期 急性缺血性卒中的血管内治疗技术包括支架取栓、抽吸取栓、动脉溶栓、血管成形等。《急性缺血性卒中血管内治疗中国指南2018》推荐，明确串联病变或原位狭窄病变，需要进行血管成形术时，可术中使用GPI（替罗非班或依替巴肽），如使用替罗非班时，可首先通过静脉给药或联合导管内给药给予负荷剂量0.4μg/（kg·min）持续30min（总剂量不超过1mg），后静脉泵入0.1μg/（kg·min）维持24h。国内一项观察性研究评估了替罗非班在应用血管内治疗急性缺血性卒中患者中的安全性和有效性，共纳入180例患者，其中90例在术中动脉内应用替罗非班（0.25-0.5mg，以1mL/min速度输注），随后继续静脉滴注4-5mL/h（如0.2-0.25mg/h），维持12-24h，结果表明，使用替罗非班患者的症状性颅内出血率相比未使用替罗非班者增加，但长期随访结果提示替罗非班治疗后死亡率更低（23% vs 44%， P=0.005）。 总之，现有的研究证据支持适宜剂量的替罗非班用于血管再通失败或再闭塞患者是安全有效的，并且可以有效改善最终血管再通率和患者神经功能预后，尤其适用于有原位血栓形成的患者。 2.2 非急性期大动脉闭塞血管内治疗术中的应用 对于动脉粥样硬化性颈动脉、颅外段椎动脉病、颅内动脉狭窄等非急性病变行择期血管内介入治疗的患者，血栓形成是常见并发症，一般推荐术前和术后口服抗血小板药物。症状性颅内动脉粥样硬化性狭窄介入治疗围手术期也可选择性应用GPI减少操作所致的血栓栓塞并发症。国内一项研究结果显示，在术前予以口服双联抗血小板药物治疗和术中抗凝治疗的基础上，术中静脉滴注替罗非班[0.15 μg/（kg·min），并持续36 h]可明显提高支架置入术治疗颅内动脉狭窄的临床疗效，改善术后中枢神经系统功能，脑出血发生率与未使用替罗非班患者无显著性差异。 3、抗板药物联合替罗非班 急性缺血性卒中患者不论采用 rt-PA 还是尿激酶溶栓治疗均有一定的时间窗限制，单药或双药抗血小板治疗成为超时间窗急性缺血性卒中患者的常规治疗。由于这部分患者没有及时接受溶栓治疗，更容易发生进展性卒中。两项相关研究发现：在常规抗血小板药物治疗的基础上联用替罗非班均能有效改善进展性卒中患者的临床预后，且不增加患者颅内出血的风险。 4、替罗非班与抗凝药物的联用 目前关于替罗非班与抗凝药物在脑血管疾病中的联合应用研究较少，但在多项行PCI治疗的ACS患者相关的临床研究均表明低分子肝素与替罗非班联合应用是安全的，而对于比伐卢定，荟萃分析结果显示比伐卢定与替罗非班联用较单用比伐卢定增加了出血风险。国内有小样本研究探讨替罗非班联合肝素/低分子肝素治疗进展性卒中或TIA的有效性和安全性，结果表明替罗非班联合肝素/低分子肝素治疗急性进展性卒中和TIA是有效的，且不增加出血风险。 特殊情况下用药 1、替罗非班在老年患者中的应用 对于>75岁的老年患者，因颅内出血风险明显增加，不建议使用GPI（替罗非班）。 2、替罗非班在严重肾功能不全患者中的应用 对严重肾功能不全[肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）<30mL/（min·1.73m2）]患者，GPI剂需减量。接受透析治疗的患者，禁用GPI。
国内共识推荐：对于小动脉闭塞型的进展性卒中患者，使用替罗非班0.4 ug／（kg·min）静脉输注30 min，然后连续静脉输注0.1 ug/（kg·min）维持至少24 h是合理的（Ⅱb级推荐，B级证据）。 对于发病时间处于溶栓时间窗内的急性缺血陛卒中患者，使用替罗非班作为静脉溶栓的辅助治疗是合理的。推荐的用法用量为在静脉溶栓后2~12 h期间以0.4 ug/（kg·min）的速率输注30 min，然后以0.1 ug/（kg·min）速率连续静脉输注24~72 h，并根据肌酐清除率进行调整（Ⅱa级推荐，C级证据）。 总结 替罗非班通过选择性竞争抑制GPIIb/IIIa受体而作用于血小板聚集的最终环节，可快速、直接抑制血小板聚集。越来越多的临床研究证实替罗非班在ACS、缺血性卒中和颅内动脉瘤血管内治疗患者中的有效性，目前对于急性缺血性卒中，静脉溶栓后或血管内治疗术中辅助使用替罗非班，均已显示出良好的安全性和有效性。此外，替罗非班在颅内动脉瘤血管内栓塞术中预防和挽救性治疗血栓栓塞并发症中的作用也已得到初步证实。对于进展性卒中患者，筛选合适的病人使用替罗非班可有效缓解患者症状的加重，改善患者的预后。 参考文献: [1]张娴娴, 蔡秀英, 王辉, 等. 多模式 CT' 组织窗 ' 指导下醒后脑卒中再灌注治疗的有效性和安全性研究 [J]. 中华神经医学杂志,2021,20(7):674-681. [2] LIN, LONGTING, BIVARD, ANDREW, KRISHNAMURTHY, VENKATESH, et al. Whole-Brain CT Perfusion to Quantify Acute Ischemic Penumbra and Core[J]. |
|
|
