【原】出色的缓解率、更长缓解持续时间—Elranatamab治疗R/RMM获突破性疗法认定

找药宝典 2022-11-07 发布于上海

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根据辉瑞公司的公告，美国FDA已授予elranatamab (PF-06863135)突破性治疗认定，用于治疗复发/难治性多发性骨髓（relapsed/refractory multiple myeloma，R/RMM）患者。Elranatamab是一种针对BCMA和cd3的双特异性抗体，先前已获得FDA的孤儿药认定和快速通道认定，用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤患者。该药物为皮下给药，是静脉给药的理想替代方案，并且可能降低潜在不良反应的风险。

1. 多发性骨髓瘤的治疗挑战

多发性骨髓瘤(MM)是一种恶性浆细胞疾病，占所有血液肿瘤的约10%。它能导致骨髓(BM)中终末分化浆细胞的克隆性增殖。MM的特征是M蛋白产生过多，可导致骨骼病变、感染易感性增加、贫血、高钙血症和肾功能不全。在过去10年中，蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物和单克隆抗体的引入改变了骨髓瘤的治疗格局，改善了疾病控制并延长了生存期。尽管治疗取得了这些进展，但几乎所有患者最终都会复发，并对现有疗法产生难治性。随着疾病进展，每次复发都变得更有侵袭性，采用新疗法后的缓解时间也会缩短。鉴于复发/难治性MM的预后不良和有限的治疗方案，我们需要新的治疗方法。

2.BCMA靶点与双特异性抗体疗法

B细胞成熟抗原(BCMA、CD269、TNFRSF17)是一种20 kDa的受体，选择性地表达于b细胞谱系，也广泛表达于MM细胞(除了MM和意义未明的单克隆免疫球蛋白病之外)。与其配体结合后，一种增殖诱导配体(APRIL;CD256)和BAFF (CD257)， BCMA激活p38/NF-κB并诱导抗凋亡蛋白上调，从而调节b细胞成熟、增殖和存活。在MM患者中，通过γ-分泌酶在跨膜结构域裂解产生的可溶性BCMA (sBCMA)水平升高与疾病进展和较短总生存期相关。总之，这些发现支持将BCMA作为MM的新治疗靶点。

成功的T细胞重定向治疗的关键因素包括肿瘤细胞选择性靶向表达，而在其他组织中极少或没有表达，以及一种有效的分子可以消除恶性细胞以实现长期获益。嵌合抗原受体T细胞疗法和利用T细胞介导的细胞毒性靶向浆细胞上BCMA的双特异性T细胞接合器等治疗方法在复发性或难治性乳腺癌患者中显示出深度缓解。

3. Elranatamab疗效喜人，持续应答可维持半年以上

Elranatamab被设计为与多发性骨髓瘤(MM)细胞表面高表达的BCMA和t细胞表面发现的CD3受体结合，将它们连接在一起，并激活t细胞，从而杀死骨髓瘤细胞。elranatamab对BCMA和CD3的结合亲和力已经过改造，可诱导t细胞介导的强阳性抗骨髓瘤活性。Elranatamab皮下给药比静脉给药更方便，并且可能降低潜在不良事件(如细胞因子释放综合征[CRS])的风险。

突破性治疗方案是基于MagnetisMM-3队列A (n=123)的6个月随访数据，MagnetisMM-3是一项开放标签、多中心、单组、2期研究，评估了elranatamab单药治疗RRMM患者的安全性和疗效。患者接受皮下注射(SC) elranatamab 76 mg每周(QW)，第1周期间给予2阶梯预给药方案。

此外，患者必须对至少一种免疫调节药物、一种蛋白酶体抑制剂和一种抗cd38抗体耐药，对最后一种抗骨髓瘤治疗耐药，有可测量的病变，ECOG体能状态≤2分，并且既往任何治疗的急性效应均可缓解至基线严重程度或1级或更低。如果患者被诊断为冒烟型骨髓瘤、活动性浆细胞白血病、淀粉样变性或POEMS综合征，或者在纳入试验前12周内接受过干细胞移植，则将其排除。患者正在接受每周76 mg剂量的elranatamab皮下给药，第1周治疗期间采用2个阶梯式预给药方案。研究表明，elranatamab具有可控的安全性，在中位6.8个月随访时，患者达到了61.0%的总缓解率(ORR)。在缓解者中，90.4%的概率维持缓解≥6个月。无论因果关系如何，最常见的治疗相关不良事件(TEAE)是CRS(57.9%)，大多数事件报告为1级(43.2%)或2级(14.2%)。MagnetisMM-3的最新数据将于2022年12月10日至13日在新奥尔良举行的第64届美国血液学会2022年年会和博览会(ASH 2022)上发布。

4.双特异性抗体疗法显示了崭新的前景

多发性骨髓瘤是一种危及生命的疾病，有相当大的需求未得到满足，对于面临多次复发的患者，双特异性抗体疗法是一种重要的新治疗选择。FDA的突破性认定承认了elranatamab作为一种创新药物的潜力，用于患有多发性骨髓瘤的患者，这些患者的疾病已经复发或对现有的治疗方法难治性，目前这给这种目前无法治愈的癌症保留了很少的途径。FDA的突破性认定令人深受鼓舞。今天的成就，标志着多样化和不断增长的肿瘤学产品组合的重要补充，加强了发现和开发患者和医生急需的癌症治疗方法的决心。