Neurosci Bull：王杰/彭勉团队报道急性睡眠剥夺致痛觉过敏的机制

术前急性睡眠剥夺引起术后痛觉过敏和脑功能异常

Preoperative Acute Sleep Deprivation Causes Postoperative Pain Hypersensitivity and Abnormal Cerebral Function

郭美美¹ · 吴钰祥² · 王杰³ · 彭勉¹

¹武汉大学中南医院麻醉科，武汉430071，中国

²江汉大学体育学院，武汉430056，中国

³中国科学院精密测量与技术创新研究院，武汉430071，中国

第一作者：郭美美、吴钰祥

通讯作者：王杰、彭勉

睡眠和空气、食物、水一样，是人类生活的基本必需品，但是睡眠障碍已成为全世界范围内最为严重的公共健康问题之一。研究表明，睡眠剥夺与紊乱在围术期患者中十分常见。一方面，慢性睡眠障碍患者，往往在术前已表现出痛觉过敏及神经病理性痛的症状；另一方面，对于那些术前睡眠正常的患者，由于受到疾病本身、手术心理应激、医疗环境（如光线、噪声）等诸多围术期因素的影响，会出现急性睡眠障碍。这种短暂的急性睡眠障碍亦会引起术后痛觉过敏，不利于患者术后快速康复。遗憾的是，尽管急性睡眠障碍患者占到围术期睡眠障碍的大多数，目前关于睡眠障碍和疼痛相关性的机制研究多聚焦于慢性睡眠剥夺，罕有对急性睡眠剥夺致痛觉过敏的机制研究。

本研究采用多模态技术探索急性睡眠剥夺导致痛觉过敏现象的脑区机制。本研究中，SD大鼠被随机分为对照组（Ctr）和急性睡眠剥夺（ASD）组（实验日8:00 AM–2:00 PM）。

研究人员对ASD组大鼠采用轻柔刺激法进行睡眠剥夺6 h，而Ctr组大鼠则自由睡眠6h，之后两组大鼠均在异氟烷麻醉下接受右足无菌切口手术。在术后10天内，研究者一方面采用von Frey纤维丝连续监测大鼠双侧足底的机械痛阈水平；另一方面，研究人员通过整合[1-13C]Glucose代谢动力学技术（Metabolic kinetics method）、功能磁共振成像技术（Functional magnetic resonance imaging，fMRI），c-Fos免疫荧光及电生理学等多模态技术对大鼠脑内神经元活性的变化展开全面观察。

研究的行为学结果表明ASD能显著性降低机械痛阈，诱发痛觉过敏；代谢动力学和OPLS-DA判别分析结果提示ASD致痛觉过敏大鼠纹状体和中脑的代谢速率显著下降；选取腹侧纹状体的关键亚区-伏隔核（Nucleus accumbens，NAc）作为种子点（Region of interest，ROI）进行ROI分析，结果显示NAc和导水管周围灰质腹外侧区（Ventrolateral periaqueductal gray，vLPAG）之间的功能连接（Functional connectivity，FC）显著降低。

为进一步明确NAc和vLPAG在急性睡眠剥夺导致痛觉敏化中的作用，研究人员利用c-Fos免疫荧光技术发现ASD大鼠NAc和vLPAG脑区中c-Fos蛋白的表达水平显著下降；同时，在体电生理记录结果也显示，在静息和任务状态下，NAc和vLPAG的神经元活动及NAc和vLPAG脑区之间的场电位相干性均被抑制。

综上所述，本研究发现急性睡眠剥夺诱发痛觉过敏，而在急性睡眠剥夺致痛觉敏化大鼠脑中NAc和vLPAG脑区神经元活性减弱，NAc-vLPAG之间的功能连接受抑制。该研究为强化围术期睡眠管理的重要性提供理论依据，同时也为深入探索急性睡眠剥夺引起痛觉敏化的可能机制提供了新视角。

图1 fMRI技术分析两组大鼠脑内功能连接的差异。A和B Ctr（A）和ASD（B）组59个脑区域的功能连接矩阵；C 两组间ROI（左NAc或右NAc）与全脑其他区域功能连接的差异。白色*：与Ctr组相比，脑区之间功能连通性显著降低（P < 0.05）；黑色*：与Ctr组相比，脑区之间功能连通性显著升高（P < 0.05）；A-B中标尺：Pearson相关系数。（C）中标尺：ROI与其他区域之间功能连接的显著变化，黄色表示：与Ctr组相比，ASD组中两脑区之间功能连通性减弱；蓝色表示：与Ctr组相比，ASD组中两脑区之间功能连通性增强；(P < 0.05)。ROI：感兴趣的区域。M1：初级运动皮层；M2：次级运动皮层；CA2：海马CA2区；mRt：内侧顶前核；S1：初级体感觉皮层；LPO：侧视前区；MPA：视前内侧区；Pn：桥核；MPtA：内侧顶叶联合皮层；BLA：基底外侧杏仁核。

图2 静息状态下NAc和vLPAG的场电位（local field potiential，LFP）以及两组NAc和vLPAG场电位的相干性变化。A 10g VonFrey纤维丝的刺激部位为粉色区域。在静息状态和任务状态下记录双侧NAc和vLPAG的LFP。B和C NAc和vLPAG在大鼠大脑中的位置 (灰色区域)。D和E 记录电极在NAc和vLPAG中的位置（红框）。F 两组清醒大鼠静息状态下NAc和vLPAG区域的代表性电生理信号。G–J 左NAc（G）、右vLPAG（H）、左NAc（I）和左vLPAG（J）在不同波段的LFP。K–P 左NAc和右NAc（K）、左NAc和右vLPAG（L）、左NAc和左vLPAG（M）、右vLPAG和左vLPAG（N）、右NAc和右vLPAG（O）、右NAc和左vLPAG（P）在两组不同波段的场电位相干性。AcbC：NAc的核。AcbSh：NAc的壳；ASD：急性睡眠剥夺；比例尺=200 μm；*P < 0.05，**P < 0.01。

关键词：急性睡眠剥夺；切口痛；伏隔核；中脑导水管周围灰质；功能连接