肝损、白细胞减少、肌肉痛......抗甲药物不良反应如何处理？

治疗甲亢有 3 种方法，即抗甲状腺药物（ATDs）、放射性碘治疗（RAI）和手术治疗。药物治疗在我国较为常用，ATDs 有甲巯咪唑（MMI）和丙硫氧嘧啶（PTU）。

前文已介绍了 ATDs 应用的基础知识（点击阅读：甲亢与亚甲亢：何时用药、何时停药？剂量怎么调？看这篇就够了！），本文就 ATDs 的不良反应及其处理进行介绍 ~ 

肝功能受损

15 ~ 76% 甲亢患者本身可引起轻中度肝功能异常，转氨酶升高通常 < 2 倍 ULN；以肝血清酶升高最为常见，不足 5% 患者可有轻度胆红素升高，但合并心衰时刻出现明显黄疸。

单纯甲状腺毒症引起爆发性肝炎、黄疸型肝炎和肝脏明显肿大情况非常少见。如果在发现甲亢时，就已存在肝功能异常或损害，多见于甲亢病程长、年龄大而病情较重又长期未得到治疗的病例。

甲亢性肝损害的诊断标准：① 甲亢诊断明确；②  有一项及以上肝功能异常，可伴有肝肿大；③  除外其他原因所致肝功能损害及肝肿大；④  甲亢控制后，肝功能及肝肿大恢复正常。

抗甲状腺药物分为硫氧嘧啶类和咪唑类，致肝毒性最常见的表现是转氨酶和胆红素升高，急性肝衰竭严重表现少见。

丙基硫氧嘧啶（PTU）作为半抗原可诱发对肝细胞的免疫损伤，是一种过敏反应。临床上主要表现为与药物剂量无关的肝酶升高（肝细胞型）。病理显示肝实质部分坏死和出血、肝小叶结构损坏，严重肝损伤的发生率约为 0.1%。

甲硫咪唑（MMI）所致肝损害为剂量依赖性的毒性作用。通常出现在服药后前几周，发生率为 0.1 ~ 0.2%。临床上主要表现为淤胆型，病理显示门脉系统水肿和炎症反应、微血管内胆汁淤积和微血管脂肪变性。

所有患者在抗甲状腺药物治疗前和起始 ATD 治疗后每 2 ~ 4 周检测肝功能。如果转氨酶水平达到正常上限的 5 倍以上或者在 ATD 治疗后进一步显著升高，应停用 ATD。

应用抗甲状腺药物的患者出现黄疸、白陶土样便或尿色变深时应及时检测肝功能。出现  ATD 导致的轻微不良反应时换用另一种 ATD 治疗是安全的。

外周白细胞减少

相关概念：

• 白细胞减少（leukopenia）：白细胞 < 4.0 × 10⁹/L

• 粒细胞减少（neutropenia）：中性粒细胞 < 2.0 × 10⁹/L

• 粒细胞缺乏症（agranulocytosis）：中性粒细胞 < 0.5 × 10⁹/L

Graves 病本身可引起白细胞减少，约 0.3% 接受抗甲状腺药物治疗的患者也会出现白细胞减少，严重时可致粒细胞缺乏。

一般发生在 ATD 最初治疗的 2 ~ 3 个月或再次用药的 1 ~ 2 个月内，也可发生在服药的任何时间。因此在治疗前应进行血常规检测，治疗初期应每 1 ~ 2 周检查 1 次血常规。

如白细胞计数持续 < 3.0 × 10⁹/L，不宜起始 ATD 治疗。通常白细胞轻微减少不需停药，减少 ATD 的剂量加用升白药多可纠正；如在用药后白细胞出现逐步下降趋势，白细胞 < 3.0 × 10⁹/L 或中性粒细胞 < 1.5 × 10⁹/L，立即停药。使用广谱抗生素和粒细胞集落刺激因子等治疗。

用药期间嘱患者如出现咽痛、发热应及时就诊，谨防粒细胞缺乏症发生，重者可危及生命。鉴于 ATD 之间存在交叉反应，应用一种 ATD 导致的粒细胞缺乏症，禁用其他种类的 ATD，建议用放射性碘治疗甲亢。

MMI 治疗后可出现贫血，血清中存在 MM 依赖性抗红细胞抗体，这些抗体与 Rh 复合物蛋白结合，但与其他血细胞不结合, 有些患者可合并粒细胞减少和血小板减少。血小板减少和再生障碍性贫血极其罕见，一旦出现相关症状，应立即停药就诊。

过敏性皮疹

如为轻微、散在的皮疹可考虑联用抗组胺药物治疗。如治疗效果不佳，在密切监测下换用另一种 ATD，同时联用抗组胺药物。如皮疹进一步加重或发生剥脱性皮炎等严重的皮肤过敏反应，应停用 ATD，改为 ¹³¹I 或手术治疗。

血管炎

ATD 可引起抗中性粒细胞胞浆抗体 (ANCA) 相关血管炎 (AAV) 以及药物性狼疮。75 ~ 90% 的病例与 PTU 相关，MMI 也有个案报道。依据药物应用和血管炎出现的时相关系，排除肿瘤、感染等其他疾病后，可考虑 ATD 导致的 AAV 的诊断。

有非特异症状者，仅需停用  ATD。有脏器受累者需要应用糖皮质激素和 (或) 免疫抑制剂治疗，但不需要长期维持治疗。ATD 导致 ANCA 阳性但无血管炎临床表现的患者在，停药后大多数人的  ANCA 会逐渐消失。

关节肌肉痛

发生率 1 ~ 5%，多发生在服药后 2 ~ 3 月内。药物的免疫抑制作用，肌肉组织中甲状腺激素急剧下降致肌酸磷酸激酶（CK）溢出，可致关节和肌肉疼痛或痉挛。

肌痛多见于四肢肌群，下肢肌群多于上肢肌群，肌痉挛多发于腓肠肌血清 CK 增高，多为正常值 2 倍左右，葡萄糖酸钙静脉注射或镇痛消炎药无效。

服药前无关节疼痛，服药后出现急性关节疼痛并呈游走性，疼痛以双下肢大关节（膝、踝）明显，关节无明显红肿。排除其他疾病（如痛风、类风湿关节炎、过敏性紫癜、系统性红斑狼疮等）引起的关节疼痛。

停药或加用非甾体抗炎药、肾上腺皮质激素治疗后症状迅速消退，不遗留关节肿胀和畸形。

胃肠道反应

发生率 1 ~ 5%，可有恶心、呕吐、轻度腹痛、胃肠道不适，MMI 偶有味、嗅觉改变等临床特点。减少 ATD 剂量即可改善，必要时停药。

QT 间期延长

ATD 可引起 QT 间期延长的情况少见，一旦发生应及时停药处理。

✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考

参考文献：

1. 中国甲状腺功能亢进症和其他原因所致甲状腺毒症诊治指南（2022 年版）

2. 中国甲状腺疾病诊治指南（2007 年版）

3. 内分泌代谢病学（上册）