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根据国际癌症研究机构（IARC）发布的全球癌症2020年统计数据（GLOBOCAN 2020）显示，全球新发癌症病例数为19,292,789例，其中中国癌症的新发病例为4,568,754例（约456万），占全世界的23.7%。VHL综合征（Von Hippel-Lindau disease）是一种由VHL基因胚系突变引起的常染色体显性疾病，发病率约为1/36000。70%以上的VHL综合征患者会在60岁以后发展为肾细胞癌，肾细胞癌是这类疾病的主要死亡原因，65岁时外显率超过90%。VHL基因是一种抑癌基因，该基因因VHL综合征而得名。VHL编码VHL蛋白，该蛋白由213个氨基酸残基组成，分子量为24-30kDa。VHL基因发生突变，会导致VHL编码的蛋白失去活性，从而异常激活HIF-2α蛋白。HIF-2α蛋白会与缺氧诱导因子相互作用，形成复合物，诱导下游基因的过表达，而导致细胞增值，形成肿瘤。VHL常见的致病性突变包括删除突变、移码突变、无意义突变和错义突变。同义突变被认为是表型沉默的，它们在VHL疾病中的作用仍不清楚。 VHL综合征是一种罕见的家族遗传性疾病，发病年龄比较早，一般累及身体多个器官。其遗传特征是常染色体显性遗传，子女有50%的遗传概率。因此，VHL基因的鉴定对于VHL患者及其子女、散发性肾癌患者等有重要的意义。比较常见的VHL相关肿瘤有视网膜的血管母细胞瘤、肾上腺嗜锚细胞瘤和副神经节瘤，肾透明细胞癌、胰腺囊肿以神经内分泌肿瘤等。 一名41岁无症状白人男性，进行VHL病基因检测，检测结果显示，VHL编码序列核苷酸414位存在A到G的杂合突变，该突变是一个不改变pVHL蛋白编码氨基酸(p.Pro138Pro)的同义突变。家族史回顾发现先证人的父亲、祖母、曾祖父均有嗜铬细胞瘤的临床病史。如下图所示：确诊6年后，该患者仍无症状，47岁时他决定对大脑、腹部、骨盆和颈椎、胸椎和腰椎进行磁共振成像（MRI）。结果显示左侧肾上腺出现嗜铬细胞瘤，沿脊柱有5个小血红蛋白，脑后窝多发病灶。进一步的脑肿瘤评估发现在右小脑有两个较大的肿瘤以及左侧小脑后增强4毫米，界限不清，右侧小脑扁桃体轻度水肿和移位，患者进行了手术治疗。先证者的妻子是野生型VHL，他们有三个孩子：一个儿子和一对双胞胎女儿。孩子们进行了基因检测，确认儿子是野生型VHL，双胞胎女儿都遗传了c.414A>G突变。这对双胞胎在2012年4岁时被确诊。随后，他们开始每年的眼科、内分泌和耳科检查，以及常规的身体检查。2015年（7岁）的眼科咨询中，发现双胞胎1双眼均有视网膜成血管细胞瘤;双胞胎2左眼中发现了一个非常小的视网膜成血管细胞瘤。从先证者家庭的5个个体的皮肤活检中建立了原代皮肤成纤维细胞系,通过Sanger测序确定VHL基因的3个外显子。c.414A>G突变被证实为携带者。如下图所示：图2.先证者与其家人的VHL基因突变情况（图片来自于文献）该案例为典型的VHL综合征，具有家族遗传性。同时，该案例展示了VHL基因同义突变的致病性。《中国家族遗传性肿瘤临床诊疗专家共识2021版》专家组意见对于发病较早（46岁以下）、双侧、多发肾癌的患者，以及具有肾癌家族史的患者，推荐进行易感基因胚系突变检测。对于遗传性肾透明细胞癌患者，推荐检测VHL、SDHC、BAP1、TCS1和TSC2基因。■遗传咨询。有VHL综合症家族史的，可尽早发现自身是否携带VHL致病基因。■产前诊断。VHL病呈常染色体显性遗传方式，避免遗传下一代。■辅助诊断。临床诊断相对比较慢，基因诊断当患者存在VHL基因致病性突变时即可确诊。■指导用药。FDA批准Belzutifan用于治疗VHL综合征（携带VHL基因胚系突变）相关的肾细胞癌患者。参考资料： [1] Liu F, Calhoun B,et al. Case report: a synonymous VHL mutation (c.414A > G, p.Pro138Pro) causes pathogenic familial hemangioblastoma through dysregulated splicing. BMC Med Genet. 2020 Feb 27;21(1):42. [2] 中国家族遗传性肿瘤临床诊疗专家共识2021版 [3] Jonasch E, Donskov F, et al. MK-6482-004 Investigators. Belzutifan for Renal Cell Carcinoma in von Hippel-Lindau Disease. N Engl J Med. 2021 Nov 25;385(22):2036-2046. 医学界病理频道招募兼职作者啦！ 如果你是【热爱写作】的【病理医生】，如果你相信【医学知识传播的价值】，为临床医生提供高质量、有启发性的内容，就快来联系我们吧~ 要求： 1、病理医生； 2、有时间、有兴趣，对文字有追求； 3、英文水平佳；
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