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原文摘要及全文翻译：（非盈利，学习资料） 
介绍 几种源自成熟 T 或 NK 细胞的肿瘤特征性地存在于特定的结外部位[1, 6]。本文重点关注非皮肤结外
T/NK 细胞淋巴瘤， 包括结外 NK/T 细胞淋巴瘤-鼻型(ENKTCL)、原发性肠道
T 细胞淋巴瘤 (ITCL)、胃肠道惰性NK 和 T 细胞淋巴增殖性疾病 (LPD)、肝脾 T 细胞淋巴瘤 (HSTCL) 和乳房植入物相关间变性大细胞淋巴瘤 (BIA-ALCL)。除 ENKTCL 是亚洲最常见的外周 T 细胞淋巴瘤(PTCL)
类型外，这些疾病大多数都很少见[73, 78]。它们的识别和正确分类具有临床重要性，因为它们的自然史不同，其范围从惰性到侵袭性，并且需要不同的治疗方法。此外，还必须区分NKT能在疾病出现时或疾病晚期累及结外部位。我们将根据2022
年国际成熟淋巴肿瘤共识分类 (ICC) 回顾结外T/NK细胞肿瘤的临床病理学特征，包括其分子和遗传特征的最新进展（表1) [6]。我们将重点介绍新认识的病种和有助于将它们与潜在类似疾病区分开来的诊断标准。 表1 2022年ICC 总结：非皮肤结外 T 细胞和 NK 细胞肿瘤 2022年ICC | 2017年WHO分类 | 注释 | 结外 NK/T 细胞淋巴瘤，鼻型 | 结外 NK/T 细胞淋巴瘤，鼻型 | 分类无变化 | 肠病相关 T细胞淋巴瘤 | 肠病相关T细胞淋巴瘤 | 分类不变 | II型难治性乳糜泻 | 没有列出 | II 型难治性乳糜泻以前被描述为“肠病相关T 细胞淋巴瘤”，作为其前驱病变。现在义为一个特定病种。 | 单形性嗜上皮肠道 T 细胞淋巴瘤 | 单形性嗜上皮肠道 T 细胞淋巴瘤 | 分类不 | 肠道 T 细胞淋巴瘤，NOS | 肠道 T 细胞淋巴瘤，NOS | 分类不 | 胃肠道惰性克隆性 T 细胞 LPD | 胃肠道惰性T细胞LPD（临病种） | 升级为明确的病种，引入“克隆”以强调疾病的肿瘤性质以及需要建立克隆性以区分多样的反应性淋巴浸润 | 胃肠道惰性 NK 细胞 LPD | 没有列出 | 这种疾病，以前称为淋巴瘤样胃病或 NK 细胞肠病，并通过类比类似的 T细胞衍生的淋巴组织增生提及，现在被定义为一独特的病种 | 肝脾T细胞淋巴瘤 | 肝脾T细胞淋巴瘤 | 分类不 | 乳房植入物相关 ALCL | 乳房植入物相关 ALCL（临病种） | 2017 年
WHO 确定病种。 诊断标准没有变化，建议使用TNM行疾病评估 |
结外 NK/T 细胞淋巴瘤，鼻型 ENKTCL 的定义和诊断标准在 2022 年 ICC 中保持不变。该病种的名称强调其好发鼻腔和上呼吸道。ENKTCL 较少见于皮肤、胃肠道（图 1)、睾丸、软组织或其他器官。这些病例的预后比鼻腔更差（34%
对 54% 的 5 年生存率）[3]。由于 ENKTCL
在本期关于 EBV 相关 T/NK 细胞淋巴增殖性疾病的配套文章中有所论述，因此在此仅作简要总结（见表2和3)。 
表 2 非皮肤结外 T 细胞和 NK 细胞淋巴瘤的主要临床病理特征及其鉴别诊断 2022 ICC
病种 | 临床病理特征 | 表型特 | 鉴别诊断 | 结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型 | 鼻部溃疡肿瘤，较少见于皮肤、胃肠道或其他部位；在亚洲和拉丁美洲更常见 可变的细胞形态学、血管中心性和坏死 | 阳性：EBV (EBER +)、CD2、CD3、CD56、TIA1、GzB 和/或穿孔素 阴性：CD4 可变：CD30、p53、CD5、CD8 TCR：阴性（大多数情况下，NK 细胞）> TCRδ + > TCRβF1 + | 反应性炎症浸润伴坏死（非特异性，韦格纳肉芽肿） 淋巴瘤样肉芽肿病 EBV+黏膜CD30+T细胞LPD 侵袭性 NK 细胞白血病 慢性活动性 EBV 病 原发性淋巴结 EBV + T/NK 细胞淋巴瘤 | 肠病相关T细胞淋巴瘤 | 先前患有乳糜泻或未知乳糜泻的患者的小肠肿瘤或溃疡 多形性瘤细胞和多形性浸润 | 阳性：CD3、CD7、CD30、CD103、TIA1、GzB
和/或穿孔素 阴性：EBV、CD56、CD8 TCR：沉默>TCRβF1+>TCRδ
+ | 难治性乳糜泻 单形性嗜上皮肠道T细胞淋巴瘤 间变性大细胞淋巴瘤 肠
T 细胞淋巴瘤，NOS | 单形性嗜上皮肠道T细胞淋巴瘤 | 小肠肿瘤 典型的单形性 中等大小 | 阳性：CD8、CD56、CD2、CD3、CD7、CD103、TIA1+ GzB + / - 穿孔素 阴性：EBV、CD4、CD5、CD30、H3K36me3 可变：CD20和B抗原、MYC、p53 TCR:TCRδ + >
TCRβF1 + > TCRβF1-/TCRδ-或 TCRβF1 +/TCRδ + | 肠病相关 T 细胞淋巴瘤 惰性 NK 细胞或惰性克隆胃肠道T细胞淋巴增生性疾病 结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型 MALT型结外边缘区淋巴瘤 | 肠道T细胞淋巴瘤，NOS | 最常见于结肠 形态变量，通常是多形的 | 阳性：CD3 阴性：无 可变：EBV、CD30、CD56、TIA1
+ GzB +/- 穿孔素 TCR:
TCRβF1+> TCRδ + | 肠病相关 T 细胞淋巴瘤T细胞淋巴瘤 外周T细胞淋巴瘤-NOS 间变性大细胞淋巴瘤 | 肝脾T细胞淋巴瘤 | 脾肿大、血细胞减少、肝肿大、免疫异常的常见情况 中等大小的细胞，窦内模式 | 阳性：CD2、CD3、CD7、TIA1 阴性：EBV、CD4、CD57 可变：CD8、CD56 TCR: TCRδ + > TCRβF1 + | T细胞大颗粒淋巴细胞白血病 侵袭性 NK 细胞白血病 血管内淋巴瘤（骨髓） γδ T 细胞的反应性扩增 | 乳房植入物相关 ALCL | 浆液瘤+/-与乳房植入物 相关的肿瘤病变 大的间变性细胞 | 阳性：CD30（强）、CD4、CD45、EMA 阴性：ALK、EBV、CD5、CD7、B抗原 可变：CD3、CD8、TIA1、GzB、穿孔素、PD-L1 TCR：经常沉默 | 假体周围反应性炎症积液 ALCL，ALK 阴性 霍奇金淋巴瘤 EBV+纤维素相关大 B 细胞淋巴瘤 |
T/NK 细胞淋巴瘤和胃肠道淋巴增殖性疾病 2022 ICC 关于原发性肠道T/NK 细胞肿瘤的变化（表1) 是 ：(1) II 型难治性乳糜泻 (RCD-II) 以前被定义为肠病相关 T 细胞淋巴瘤 (EATL) 的前驱病变，现在定为一种明确的病种；(2) 惰性 T 细胞 LPD 的命名发生了变化，现在称为胃肠道惰性克隆性 T细胞 LPD；(3) 引入新的病种，胃肠道惰性 NK 细胞 LPD。胃肠道的惰性克隆性 T 细胞或 NK 细胞
LPD 是影响中老年人的罕见病种。它们的特征主要表现为胃肠道的表面受累，通常 限于粘膜。它们必须与具有侵袭性的 ITCL 区分开来。与淋巴瘤不同，这些 LPD 不需要化疗，或对化疗没有反应。ITCL 包括两个主要病种，EATL 和单形性嗜上皮肠道 T 细胞淋巴瘤 (MEITL)，以及 ITCL-NOS，这是具有非特异性临床病理学特征的 ITCL 的类别。EATL 和 MEITL，以前被认定为同一疾病的变异型（EATL I 型和 II 型），由于流行病学、形态学和免疫表型差异，
在 2017 年 WHO 分类中被分为不同的病种[1]。最近的分子数据强化了这种认识[40, 44, 70]。任何 PTCL 在疾病出现时或疾病后期也可累及胃肠道，
尤其是ENKTCL。胃肠道 T 细胞和 NK 细胞肿瘤的对比总结见表3。 II 型难治性乳糜泻 (RCD-II) RCD-II 是乳糜泻的一种罕见并发症，这是一种常见的免疫介导的肠病，发生在携带
HLA-DQ2 或HLA-DQ8，由摄入麸质触发和维持病状。RCD被定义为严格控制无麸质饮食至少持续6-12个月，仍持续有胃肠道症状和绒毛萎缩，且排除了其他非反应性疾病和恶性疾病的病因。RCD分为两种类型[54]。RCD-I 的特征是具有正常免疫表型的多克隆上皮内淋巴细胞
(IEL) 增多， 而 RCD-II 则是表型异常的 IEL 克隆性增殖。RCD-II 与不良预后相关，5
年内转化为明确 EATL 的风险为30-50%[24]。因此，RCD-II
被认为是 EATL 或隐匿性上皮内 T 细胞淋巴瘤的前体病变。RCD-II 中的异常 T 淋巴细胞不仅限于肠上皮，还可能累及固有层、胃肠道的其他部分或胃肠外的部位，包括血液、骨髓和皮肤[4]。RCD-II 患者经常出现严重的营养不良，
比 RCD-I 更明显，这是由于与空肠多发溃疡（溃疡性空肠炎）相关的慢性腹泻和低白蛋白血症，有时并发肠腔狭窄[24, 32]。 RCD-II 的患病率尚不清楚，但估计影响不到 1% 的乳糜泻患者。HLA-DQ2 的纯合性和 7p14.3 基因座或MYO9B 基因的遗传多态性似乎增加了从乳糜泻进展到RCD-II（或 EATL）的可能性[24]。 形态学和免疫表型 RCD-II 中的小肠病变表现为绒毛萎缩伴 IEL 范围扩大，淋巴细胞体积较小，无异型性或轻度异型性。组织学特征与活动性乳糜泻或 RCD-I 相似，但黏膜溃疡更常见（图 2)。RCD-II 中的异常 IEL 具有类似先天性的双重T 细胞和 NK 细胞特征，并受到乳糜泻患者肠细胞过度表达的白细胞介素 15 (IL-15) 的刺激而增多[19]。它们呈CD2 + 、CD5 - 、CD7 + 、CD30 - 和CD56 - ，并表达αE整合素（CD103）和细胞毒性分子（TIA1 + /- 颗粒酶或穿孔素） [59]
。它们不表达表面 CD3 (sCD3) ，但保留细胞内 CD3 表达 (cCD3)，并且通常缺乏 CD8 和 T 细胞受体 (TCR) 分子的表面表达。通过免疫组织化学，确定异常的免疫表型的阈值是>50% cCD3 + IEL CD8表达丢失 [1]。罕见的 RCD-II 病例由 TCRγδ IEL 或表达 CD8 或
CD4 的 TCRαβ + IEL 发展而来[34, 59]， RCD-II 中的
IEL 也表达 NK 受体 NKp46，一项研究发现，每 100 个上皮细胞间检测到 > 25 个
NKp46 + IEL 可以区分 RCD-II 与乳糜泻和 RCD-I [9]。针对 NKp46 的抗体-药物偶联物可能成为 RCD-II 患者的新治疗选择。 
分子和遗传特征 RCD-II 中的异常
IEL 表现出克隆性 TRG 或 TRB 基因重排。1q 三体是唯一已知的重现性染色体异常[72]。最近的测序研究 [13, 59] 在大多数情况下已经确定了基因改变，特别是JAK-STAT
通路基因的功能获得性突变，包括约一半病例中的JAK1 p.G1097 热点突变和频繁的 STAT3 突变， 这似乎是乳糜泻相关的淋巴瘤发生并赋予对 IL-15 的高反应性 [59]。在表观遗传调节因子中也观察到其他重现性体细胞分子事件(TET2,
KMT2D, DDX3X) 和核因子-κB (NFκB) 通路基因
(TNFAIP3, TNIP3)。 鉴别诊断 RCD-I 与 RCD-II 的正确分类至关重要，因为
RCD-I 经历相对良性的过程，而 RCD-II 具有进展为 EATL 的高风险。IEL 的免疫表型特征和克隆性的确定是区分的关键。虽然表型特征最常通过内窥镜活检的免疫组织化学进行，但流式细胞术更敏感，可以显示表面CD3
的损失，并且更精确地量化表型异常的 IEL；因此，流式细胞术被认为是金标准，但在许多中心并未使用 [69]
。NKp46 免疫组织化学可能有助于鉴定RCD-II，但不幸的是，Cheminant 等人使用的抗体没有商用 [9]。克隆性的证明是基于
TRB 和 TRG 基因重排分析。然而，根据所使用的方法，RCD-II 的一个亚组显示出了 TCR 基因重排的多克隆模式，而在一部分非复杂乳糜泻或
RCD-I 中也发现了单克隆结果[25]。因此，基因重排结果与免疫表型和组织病理学结果的综合解释对于
RCD 的准确分类是必要的。大多数RCD-II 而非 RCD-I 中体细胞突变的证据表明，高通量测序可能有助于 RCD 患者的诊断工作。 难治性乳糜泻的临床背景可能会有助于区分EATL 和 RCD-II 的基本诊断。两者都由克隆和表型异常淋巴细胞组成，在 RCD-II 中，淋巴细胞是通常局限于上皮内的小细胞，而
EATL 显示转化的多形大细胞并浸润固有层和肠道更深层。尽管 EATL 细胞可能侵入上皮细胞并导致与 RCD-II 混淆，但与 RCD-II
中的IELs 相比，它们通常更大且明显异型，后者在形态上无显著异型性。在 RCD-II 中很少出现具有 CD30 表达的非典型 IEL，而它被认为是进展为
EATL 的标志[41]。 肠病相关 T 细胞淋巴瘤 EATL 是肠上皮内 T细胞淋巴瘤，发生在乳糜泻患者中，并显示细胞多形性，通常有炎症成分。这种疾病在西 方人群中更为普遍。此前有报道称亚洲人几乎不存在EATL，但最近在韩国、中国和其他亚洲国家进行的一 项流行病学研究表明其患病率接近 MEITL [78]。就诊时的中位年龄已超过 60 岁，大多数报告表明男性占优势。EATL通常发生在 CD 或 RCD 患者中，但多达一半的患者既往无病史[22]。HLA-DQ2 等位基因的纯合性和年龄较大是危险因素[33]。EATL 表现为胃肠道症状，通常最终导致肠穿孔和腹膜炎或梗阻。EATL 最常影响小肠，很少影响结肠或胃；病变通常是多灶性的。偶尔，EATL 可能出现在胃肠道外（例如皮肤、脾脏或中枢神经系统），尤其是从
RCD-II 演变而来的病例[34, 71]。预后较差，中位生存期为
7 个月 [48]。 形态学和免疫表型 EATL 表现为伴有或不伴有狭窄的溃疡性病变，或瘤性肿块（图3）。肠系膜浸润和淋巴结受累很常见[22, 33]。肿瘤可以是单形的或多形的，其形态谱范围从具有突出核仁的中等到大细胞，到间变性或奇异的多核细胞[33]。血管中心性和血管浸润，导致广泛坏死和高核分裂率是常见的。富含嗜酸性粒细胞、浆细胞和组织细胞的多形性炎症浸润很常见，有时会掩盖淋巴瘤细胞。肿瘤细胞可播散至远处肠上皮或黏膜。乳糜泻的组织病理学特征可见于肿瘤以外。 EATL 细胞通常呈 CD2 + 、CD3 + 、CD4 - 、CD5 -、CD7 + 、CD8 - 和 CD56 - ，并表达细胞毒性标志物（TIA1、颗粒酶
B 和/或穿孔素）[55]。高达 50% 的原发 EATL 表达 CD8 [33]。大多数表现出大细胞形态的肿瘤呈 CD30 + [5, 55]。它们对 ALK 和 EBV 呈阴性。大多数病例表达 CD103 [42] 并且对 TCR 表达呈阴性（“TCR-silent”）；大约 25% 是 TCRαβ + 或表达细胞质 TCRβ 链，并且TCRγ链表达很少被描述[10, 33, 43, 44]。在许多情况下可以看到
p53 的过度表达。 
分子和遗传特征 在大多数情况下能检测到克隆 TCR 基因重排。EATL 表现出多种染色体失衡：9q 获得和 16q12.1 几乎相互排斥的缺失；染色体 7、1q 和 5q 的获得；以及涉及 8p22-23.2 、16q21.1、11q14.1-q14.2 和 9p21.2-p21.3 的缺失 [17, 40]。EATL 的突变格局与 RCD-II 的突变格局重叠，并且在 RCD- II 进展的病例和原发的病例中似乎相似[13]。因此， EATL 的特点是 JAK/STAT 通路中高度复发的激活突变，最常见于 JAK1（在 p.c1097 热点）和 STAT3，很少出现在JAK3、STAT5B、TYK2 或 SOCS1中。其他突变发生在 NFκB 基因（ TNFAIP3）、参与表观遗传调控和基因表达的基因（KMT2D、BCOR、DDX3X）、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路基因（KRAS、NRAS、BRAF）和
TP53[13, 40, 46, 52]。 鉴别诊断 如果瘤旁没有肠病特征，则在没有乳糜泻病史的患者中建立 EATL 诊断可能很困难。如果病理特征提示或符合 EATL，特别是如果CD103 表达支持[42]，应建议做出诊断并进行血清学检测和 HLA基因分型。在没有乳糜泻的情况下，诊断肠 T 细胞淋巴瘤-NOS 更合适。 在小肠外诊断 EATL 可能具有挑战性。在乳糜泻患者中，任何 T 细胞 LPD，即使是在肠外，也应提高
EATL 或 RCD 的诊断考虑[4]。 EATL 可能 CD30强阳性并且类似于 ALCL，具有细胞毒性标志物表达和几个 T 细胞抗原的丢失，这些代表了次要的特征。原发性肠道
ALK 阴性 ALCL 很少见，只有在彻底的临床调查以排除潜在的乳糜泻后才应考虑这种诊断。CD7 和CD103 可能有帮助，因为它们通常在 EATL 中表达，而在ALCL 中呈阴性或下调[42]。 单形性嗜上皮肠道 T 细胞淋巴瘤 MEITL 是一种罕见的与乳糜泻无关的原发性肠道 T 细胞淋巴瘤， 定义为由中等大小的细胞组成的肿瘤，细胞核圆形，胞质边 缘呈淡色，通常表现出明显的肠上皮浸润，缺乏 EATL 的炎症和坏死特征[1]。MEITL 多影响老年人。它发生在世界各地，是亚洲主要的
ITCL [16, 68]。在几个亚洲系列中报道了男性占优势，但在大多数西方病例中不明显[23, 70]。 大多数患者出现急性症状，主要与浸润性瘤块引起的肠穿孔和/或梗阻有关。MEITL 通常累及小肠， 有时伴有结肠病变。在结肠或胃中的表现很少见。可能会播散至局部淋巴结和远处器官。很少累及骨髓。预后较差，中位总生存期为
7-15 个月 [23, 64, 68,70]。 形态学和免疫表型 虽然大多数病例由单一的中小淋巴细胞组成，染色质分散，核仁不明显（图4)，少数表现出细胞多形性、细胞较大、泡状染色质和/或突出的核仁，或者可能具有多量的细胞凋亡和星空现象的形态模式（图 5) [23, 70]。部分病例有远离溃疡面的坏死和侵犯血管壁[70]。与 EATL 不同，通常没有明显的炎症浸润。瘤周黏膜表现出显着的嗜上皮性，黏膜下层和固 有肌层受累较少[8]。远处黏膜可能含有斑片状病灶， IELs 增多，但无绒毛萎缩[8]。通过免疫组化 [8, 16, 23, 61, 64, 68, 70]，MEITL细胞通常是 CD8 + 和 CD56+（很少缺少一个）、CD2 + 、CD3+ 、CD4 - 、CD5 - 、CD7+ 和 CD30- 。具有非典型形态的病例也有相似的免疫表型[23, 70]。大多数情况是 TIA1 + ;颗粒酶 B 或穿孔素的表达是可变的，但大多数病例具有活化的细胞毒性表型。CD20 或其他 B 细胞抗原的异常表达见于约20% 的病例中。通常表达 TCR，TCRγδ比 TCRαβ 更常见；有些 病例是 TCR 沉默的或很少同时表达两种 TCR 同种型。MATK的表达具有特征性[64, 65]。大约三分之一的病例表达MYC，部分反映了MYC 基因位点的改变 [70]。一项研究将脾酪氨酸激酶 (SYK) 确定为 MEITL 的独特标志 物（95% 对 EATL 中的 0%），指出增强的TCR 信号在 MEITL 中的作用[44]。EBV 可见于散在的 B 细胞中，但在肿瘤细胞中始终不存在。 
分子和遗传特征 大多数病例显示 TCR 基因的单克隆重排。与 EATL 共同的拷贝数改变包括 9q、1q 和 7q [17, 40, 66]。MEITL 中 8q 的丢失或获得明显高于 EATL [17, 64]， 且 MYC 基因位点改变可达 20% [70]。大多数病例含有编码赖氨酸甲基转移酶的 SETD2 的破坏性突变或缺失，导致组蛋白 H3
(H3K36me3) 中 36 位赖氨酸的三甲基化减少或缺失[52, 70]。大多数病例还存在JAK-STAT
通路基因或其负调节因子的突变，最常见的是 STAT5B (> 60%) 和/或 JAK3 (35–50%) 的功能获得性突变[23, 45, 46, 52, 70]。与 EATL 相比，观察到影响 MAPK 通路（BRAF、KRAS、NRAS）的互斥改变更为频繁，总共发生在约
80% 的病例中[46, 52]。据报道，编码鸟嘌呤核苷酸结合蛋白亚基的 GNAI2 的突变率为
9-21%[23, 45, 70]。SETD2 以外的表观遗传调控因子（包括
CREBBP 组蛋白乙酰转移酶、EP300、EZH2 和 ARID1）的突变并不常见[52]。 鉴别诊断 MEITL 的形态和免疫表型与 EATL 不同（表3）。尽管在 MEITL
中可以看到远离肿瘤的 IEL 增加，但通常不存在绒毛萎缩。CD56 的表达可能提示 ENKTCL 的诊断，但 MEITL 为 EBV 阴性。在某些情况下，B
细胞标志物的表达可能会考虑 B 细胞淋巴瘤。 TNOS ITCL-NOS [1] 是一种排除诊断，用于排除其他
T 细胞淋巴瘤（如 ENKTCL、ALCL 或 HTLV-1 相关成人 T 细胞淋巴瘤/白血病）的肠道受累后不符合 EATL 或MEITL 条件的原发性胃肠道淋巴瘤。当活检质量不足（太小、取样不足）而无法正确评估鉴别诊断所需的特征时，也可以使用该名称。 这组肿瘤仅占 ITCL 的一小部分 [78]，没有很好的特征并且可能是异质性的[23, 29, 61]。ITCL-NOS 似乎比小肠更常影响结肠或胃，约 50% 的患者在诊断时患有 III/IV 期疾病。大多数 ITCL-NOS 是 CD4 -/CD8 - 或 CD4 + 并表达 TCRβF1（图 6）。它们可能表达细胞毒性分子和 CD30。有些人对 EBV呈阳性反应。遗传数据很少，但已经报道了与 MEITL 和EATL 中改变的基因重叠的基因突变（ JAK3、JAK1、STAT5B、DNMT3A、SETD2）[232946]。
胃肠道惰性克隆性 T 细胞淋巴增殖性疾病 胃肠道惰性 T 细胞 LPD 作为 2017 年 WHO 分类中的临时病种被引入 [1] 并在 2022 年 ICC 中升级为一个明确的病种，并添加了“克隆”一词，以强调确定克隆性对诊断的重要性，并将其与非克隆性反应条件区分开来。 黏膜受累通常是多灶性的，好发于小肠和结肠，而不是胃。肠系膜淋巴结可能肿大。症状包括腹泻、呕吐、腹胀和腹痛。部分患者被误诊为RCD；其他人有炎症性肠病、自身免疫或感染病史[35, 50, 60]。这种疾病通常呈慢性的、惰性的过程。大多数患者在经过几年的随访后仍然患有持续性疾病，并且偶尔有完全缓解的报道。然而，已经报道了扩散到肝脏、淋巴结、扁桃体、骨髓和外周血的个案病例，据报道， 一些患者在诊断后 10-27 年因疾病进展而死亡[7, 35,37, 50, 56, 60]。因此，该病也被一些作者称为“惰性肠道T 细胞淋巴瘤”[37]。 形态学和免疫表型 内镜检查可显示结节、黏膜息肉、裂隙和糜烂。组织学上（图7)，黏膜内含有非破坏性的单一小淋巴细胞增殖，可浸润黏膜肌层或黏膜下层。核分裂和凋亡不明显；无血管侵犯和坏死。肠隐窝增生，但绒毛萎缩并不常见，尽管 IELs可能会存在。可见散在的肉芽肿、淋巴滤泡或混杂嗜 酸性粒细胞。转化病例具有非典型细胞，类似于 PTCL 胃肠道惰性克隆性 T 细胞 LPD 为 CD3 + 、CD2 + 和TCRβF1 + [50, 56, 58]。一些病例显示 CD5 和/或 CD7 下调或缺失。大多数病例为CD4 + ，较少见 CD8 + ， 或有时为双阴性(CD4 -/CD8 -) 或双阳性 (CD4+/CD8 +)。它们缺乏滤泡辅助 T 细胞标志物，T-bet 和 GATA-3 表达不一[60]。CD8 + 病例表达 TIA1。CD103 可以表达；CD56 通常为阴性，与 EBV 无关。Ki67 增殖指数非常低（<5%）。在有的情况下，能观察到 CD20B。
分子和遗传特征 遗传数据很少，但表明 CD4 + 和 CD8 + 病例的发病机制不同 [50, 56, 60]。在一部分 CD4 + 病例中发现了 重现 性 STAT3::JAK2 融合 [56, 60] 。携 带STAT3::JAK2 融合的病例显示
STAT5 磷酸化，可能对JAK 抑制剂敏感[56, 57]。STAT3 突变和 SOCS1 缺失代表其他重现性改变，这主要见于 CD4 + 病例中
[50, 60]。其他异常包括CD8+病例中表观遗传修饰基因（TET2、DNMT3A、KMT2D）
的功能丧失突变和IL2基因的结构改变[60]。 鉴别诊断 胃肠道惰性克隆性 T 细胞 LPD 应与炎症性疾病和肠道淋巴瘤相鉴别。正确诊断的线索包括病变的表面性质、没有肿块形成和/或破坏性生长模式、细胞学无显著异型、克隆 TCR 基因重排和低增殖指数。 胃肠道惰性 NK 细胞淋巴增殖性疾病 胃肠道惰性 NK 细胞 LPD 是一个新术语，包括被称为NK 细胞肠病或淋巴瘤样胃病的病例[36, 63]。在这些病例的一个亚组中发现体细胞突变而支持其肿瘤性质和分类。 已报道的案例不到 50 个（见 [14]) 大多数患者无症状或出现轻度非特异性胃肠道症状。大多数存在于胃或十二指肠、多个上消化道部位，或同时涉及上消化道和下消化道黏膜。有几个胃部病例伴有幽门螺杆菌感染。尽管在一些患者中进行了长达数年的各种治疗，但病变可能会自发消退或持续存在。没有进展为侵袭性疾病的报告。然而，有趣的是，腹部淋巴结、阴道和胆囊也有类似病变的报道。 形态学和免疫表型 内镜下，黏膜呈红斑、扁平或息肉样病变、浅表糜烂或溃疡（图 8A）。组织学上（图8B–F)，固有层因中至大淋巴细胞的非典型弥漫性浸润而扩大，细胞质透明或略呈嗜酸性，染色质细腻，核仁不明显。浸润可显示嗜上皮性并产生腺体破坏，但缺乏血管中心性和坏死。非典型细胞具有CD2 + / - 、cCD3 + 、CD4 - 、CD5 -
、CD7 + 、CD8 - / +、CD56 + NK细胞免疫表型，具有活化的细胞毒性特征，并且EBV阴性。Ki67 增殖指数多少不一。
分子和遗传特征 所有病例都缺乏克隆性 TCR 重排。一项研究在
3/10 的病例中发现了由外显子 12 中的框内缺失组成的重现性体细胞 JAK3 突变，这可能暗示了一些患者的潜在治疗靶点[75]。在其他病例中发现了涉及
PTPRS、AURKB、AXL、ERBB4、IGF1R、PIK3CB、CUL3、CHEK2、RUNX1T1、CIC、SMARCB1 和 SETD5 的非重现性突变。 肝脾 T 细胞淋巴瘤 HSTCL（查 [51, 77]) 非常罕见，仅占
PTCL 的1-2%。HSTCL具有独特的临床病理特征，尤其是肿瘤细胞在脾脏、骨髓和肝脏的血窦中分布，缺乏淋巴结受累。大多数病例来自 γδ T 细胞，而较小的亚群来自αβ T 细胞。它们具有非活化的细胞毒性表型。大多数患者是年轻人（中位年龄，35 岁），男性更常见。高达
40% 的病例发生在慢性免疫抑制的情况下，特别是在实体器官移植受者或患有自身免疫性疾病的患者中，最常见的是用硫嘌呤或抗 TNF 药物治疗的克罗恩病。HSTCL 也被报道见于血液肿瘤和恶性疟原虫感染患者中。患者通常表现为脾肿大和肝肿大，
无外周淋巴结肿大，并伴有 B 症状和血细胞减少，尤其是血小板减少。明显的白血病期在就诊时很少见， 但可能在疾病后期出现。该疾病对含有蒽环类药物的化疗具有抗药性，大多数患者在诊断后两年内死于本疾病。 形态学和免疫表型 在脾脏中，HSTCL 广泛累及脾窦，并在不同程度上累及红髓髓索，而白髓则萎缩。HSTCL细胞通常中等大小， 核圆形或稍不规则，染色质浓缩，核仁不明显。细胞质苍白无颗粒。也有报道具有更小或更大/多形性细 胞或胚胎样形态的病例，特别是在进展期间。肝脏呈窦内浸润，伴或不伴门静脉区细胞聚集（图 9A–E）。骨髓几乎总是受累（图 是在骨髓样本上进行的，因为现在很少进行脾切除术。骨髓血窦浸润具有高度特征性，虽然通常是微小的， 但能通过免疫组织化学染色突显出来，因此是一个重要的 诊断标准。骨髓的造血成分通常有细胞过多，并且 可以表现出轻微的发育异常特征。
HSTCL 细胞呈 CD2 + 、CD3 + 、CD5- 、CD7 + /- 、CD30 - 、CD56 + / - 和 CD4- /CD8 - （很少有 CD4 -/
CD8 + ），通常具有非活化的细胞毒性表型（TIA1 + 、 GzB 和
perforin 阴性）。大多数病例来自 γδ 细胞，但高达 25% 是 Tαβ 细胞，<5% 的病例在发病或复发时表现出 TCR 沉默表型。HSTCL 的基因表达谱囊括了 γδ 和 αβ 病例，并包括编码 KIR 的
NK 相关基因的过表达和参与细胞运输的鞘氨醇-1- 磷酸酶受体 5 (S1PR5) 的高表达[67]。也强调SYK 的过度表达与 HSTCL 细胞对 SYK 抑制剂的敏感性。 分子和遗传特征 HSTCL 中最常见的遗传异常是 7q 等染色体（80%病例）8号染色体三体（ 50）谱系无关 [2, 74]。虽然不是 HSTCL 特有的， 但这些异常支持诊断。7 号染色体失衡与 ABCB1、RUNDC3、PPP1R9A 和CHN2 基因的过表达有关，这可能是 HSTCL 细胞固有耐药性的原因[21]。HSTCL
的基因组图谱 [38, 47] 包括 SETD2 中的功能丧失突变和62%病例中其他染色体修饰基因（INO80TET3的突变STAT5B、STAT3PIK3CD变是第二种最常见的异常类型，少数病例含有 TP53、URB5IDH2 脾脏和骨髓的主要鉴别诊断（表) 是与 T 细胞大颗粒淋巴细胞白血病 (T-LGLL)，这是一种具有不同临床和实验室表现的慢性惰性 LPD [76]；以及与侵袭性 NK 细胞白血病 (ANKCL)鉴别，这是一种累及脾脏、肝脏和骨髓的疾病，并且在年轻患者中也出现暴发性临床病程。ANKCL 的显着特征是在大多数情况下与 EBV 相关、NK 细胞来源、且通常有白血病表现。在骨髓活检中，ANKCL 细胞呈弥漫性间质浸润模式。 表4 肝脾T细胞淋巴瘤（HSTCL）、T细胞大颗粒淋巴细胞白血病（T-LGLL）和侵袭性NK细胞白血病（ANKCL）的鉴别诊断
| HSTCL | T-LGLL | ANKCL | 流行病学 | 主要是年轻人（中位年龄 35 岁），M
> F，免疫抑制 | 老年人（中位年龄>60岁），M = F | 成年人，在亚洲和拉丁美洲 | 临床特征 | B 症状、血细胞减少、显著的脾 肿大，无淋巴结肿大 | 中性粒细胞减少、可变淋巴细胞增多、脾肿大、自身免疫表现、无淋巴结病 | 可能存在 B 症状、不同程度的白血病扩散、血细胞减少、噬血细胞综合征、淋巴结病和脾肿大 | 临床过程 | 侵袭性 | 惰性 | 侵袭性、暴发性或亚急性 | 累及器官 | 脾脏、肝脏、骨髓 | 脾、骨髓、外周血肝 | 骨髓、外周血、脾脏、其他器官（肝脏、淋巴结、皮肤等） | 脾 | 红髓受累，白髓常萎缩 | 红髓受累，常为增生性白髓 | 红髓（轻微）受累 | 骨髓 | 细胞过多，选择性窦内浸润 | 细胞过少、窦和间质浸润、B 细胞小结、 + / − 成熟停滞 | 间质和弥漫性，少量至密集的淋巴浸润；噬血细胞增多症常见 | 细胞学 | 中等大小的单形细有时绒毛状突起 | 小淋巴细胞异型性极少，细胞质丰富，有嗜天青颗粒 | 中大型多形性淋巴细胞，嗜天青颗粒 | EB病毒 | 阴性 | 阴性 | 阳性 | 免疫表型 | CD3 + CD4 - CD5 - CD8
- / + CD56 +/ - CD57 - , TIA1 + , TCRγδ αβ | CD3 + CD4 - / + CD5 + CD7 / + C D8 + CD56 - CD57 + TIA1
+ perforin + /GzB + TCRαβ > γδ | sCD3 - cCD3 + CD4 - D5 - CD8 - CD 16 + CD56+CD57-TIA1 + ,穿孔素+ /GzB + , TCR - | 遗传学 | 异7q；突变：STAT5B
(35%)、STAT3（罕见）、表观遗传学 （SETD2、INO80、TET3、SMARCA2） | 突变：STAT3 (30–40%)、STAT5B （罕见） | 缺失（6q），缺失（11q）；突变： STAT3（20%）、TP53（30-35%）、其他（DDX3X、BCOR、TET2） |
乳房植入物相关间变性大细胞淋巴瘤 BIA-ALCL 在临床上定义为靠近乳房植入物，并且在形态学和免疫表型上类似于系统性 ALK 阴性 ALCL。它是2017 年 WHO 分类中的临时类别，并根据其独特的基因组和分子特征升级为 2022 年 ICC 中的确定病种[15, 18, 31, 49]。BIA-ALCL 发生在女性（或很少是男性）为美容或重建目的植入假体后，间隔的中位时间为 8-11 年[12]。大多数患者出现假体周围积液，
仅通过囊切除术即可治愈。少数病例表现为浸润性瘤块，伴有或不伴有积液，或不常见的局部淋巴结肿大，这些都是不良预后因素[20, 27]。 形态学和免疫表型 BIA-ALCL 细胞大，细胞核不规则，核仁明显，胞质丰富，有时呈空泡状。包膜切除标本含有间变性大细胞，包裹在包膜表面的蛋白质和纤维素物质中（图10)，并可能表现出不同程度的包膜浸润。浸润到乳房可能与明显的炎症、嗜酸性粒细胞增多、坏死或硬化有关[27]。淋巴结通常部分受累，可以表现为窦内、滤泡周围、弥漫性或霍奇金样模式，通常伴有纤维化[20]。根据定义， BIA-ALCL 细胞具有弥漫性的CD30 强阳性 和 ALK 阴性。大多数病例表达
CD2、CD4、CD43、CD45
和 EMA；CD3 和 CD15 在 < 50% 的病例中表达， CD7 和 CD5 通常为阴性。少数是CD8+。大约三分之二具有活化的细胞毒性表型。已经有FOXP3、CD25 和 PD-L1 表达的报道。EBV 为阴性。
在种植体周围疑似恶性积液情况下，最佳实践指南建议是获得至少 10-50 ml 的液体用于涂片、细胞块制备以及免疫组织化学和分子检测。应广泛采集包膜切除标本以评估包膜浸润和边缘，鉴于进一步治疗是以包膜浸润和切除完整性为指导，建议使用肿瘤淋巴结转移（TNM）分期系统[11, 26]。 分子和遗传特征 BIA-ALCL 携带单克隆 TCR 基因重排，因此证明克隆性可能有助于支持诊断，尤其是在积液中。BIA-ALCL 缺乏 ALK、DUSP22 和 TP63 的重排。已经报道了各种拷贝数改变，值得注意的是特征性的 20 号染色体丢失
[31] 和 一些病例中PD-L1基因异常 [62]。BIA-ALCL
的基因组图谱 [28, 30] 包括 JAK/STAT 激活突变（最常见的是
STAT3 或 JAK1，不常见的是 STAT5B、SOCS3、SOCS1 和
PTPN1）和表观遗传修饰物的功能丧失改变， 特别是编码 H3K4 甲基转移酶的 KMT2C 和 KMT2D，以及 CHD2、CREBBP、TET2 和 DNMT3A。BIA-ALCL 的基因表达谱与其他
PTCL 不同，并具有低氧特征[18, 49]。 鉴别诊断 在乳房植入物的情况下发生的大多数积液都是反应性的。CD30 阳性强度不等的细胞通常存在于反应性积液中， 但通常很少见且缺乏异型性。罕见的惰性 EBV 阳性大B 细胞淋巴瘤与乳腺植入物相关，认为代表了慢性炎症相关或纤维素相关 DLBCL 的一种特殊形式。这些病例有大的肿瘤细胞，可能类似于
BIA-ALCL，通常表达CD30，但属于 B 细胞谱系，EBV 阳性[39, 53]。 乳房植入物患者的系统性 ALCL 可能累及乳房；因此， 分期和临床病史对于区分 BIA-ALCL 与系统性ALCL 累及乳房至关重要。BIA-ALCL 的浸润形式在形态上可能与霍奇金淋巴瘤相似，但霍奇金淋巴瘤在结外部位很少见，并且具有不同的谱系和免疫表型。 结论 结外组织中 T 细胞浸润的诊断依赖于仔细的形态学评估，并辅以免疫表型和分子数据。病变部位通常是确定诊断的重要指标，病理数据必须与临床特征、年龄和种族以及相关症状相结合，才能提供最终诊断。最近特征性的突变图谱显示出大量重叠，但也有特征性的变化，并成为有用的参考诊断标记。作者贡献 LdL、AF 和
PG 撰写了这篇论文。SP 和 SN 编辑了手稿并提供了插图。所有作者都批准了手稿的最终版本。 资金 洛桑大学提供的开放获取资金
本研究受益于瑞士癌症联盟(KLS-4293-08-2017-R) 的资助。 声明 利益冲突 作者声明没有利益冲突。 开放获取 本文是根据知识共享署名 4.0 国际许可协议获得许可的， 该许可允许以任何媒介或格式使用、共享、改编、分发和复制，只要您对原作者和来源给予适当的认可，提供知识共享许可的链接，并说明是否进行了更改。本文中的图像或其他第三方材料是包含在文章的知识共享许可中，除非在材料的信用额度中另有说明。如果材料未包含在文章的知识共享许可中，并且您的预期用途不受 法律法规的允许或超出允许的用途，您将需要直接从版权所有者那里 获 得 许 可 。要 查 看 此 许 可 证 的 副 本 ， 请 访 问http:///licenses/by/4.0/. 参考文献1. (2017) WHO 造血和淋巴组织肿瘤分类（修订版第 4 版）。国际癌症研究机构，里昂 2. Alonsozana
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