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WE14笔记 l 2021-28 老年内分泌学 （速览版） 陈康 编译 老年内分泌学内容：
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全球出生时预期寿命目前为男性69.1岁，女性73.8岁。29个国家的平均预期寿命为80岁或以上。从2000年起，大多数区域的预期寿命增加速度加快，总体而言，2000-2015年期间，全球预期寿命增加了5年。到2030年，全球出生时平均预期寿命预计将进一步增加4年【World Health Statistics. 2016. Monitoring for SDGs; Sustainable Development Goals. Geneva, Switzerland: World Health Organiza-tion; 2016】。1950-2050年期间，世界上80岁以上的人数预计将从1 450万增加到3.947亿【World Population Ageing 2009. United Nations Department of Eco-nomic and Social Affairs Population Division, New York; 2009】。 然而，不清楚这些增加的年份是否令人满意。2015年，高收入国家男性和女性的出生时健康预期寿命（Healthy life expectancy）总和为69.8岁，比出生时总预期寿命（total life expectancy）低8.9岁。一般而言，健康预期寿命平均比预期寿命短11.7%(各国之间的范围在9.3-14.7%之间)【World Health Statistics. 2016. Monitoring for SDGs; Sustainable Development Goals. Geneva, Switzerland: World Health Organiza-tion; 2016】。大多数数据表明，健康生活年限略有增加，但身体、精神和社会功能受损的年限增加幅度更大。活动受限以及入住医院和疗养院的天数在70岁后急剧增加【Am J Public Health. 1992;82(9): 1263–1267】。压缩病态（时间）（compression-of-morbidity）假设表明【N Engl J Med. 1980;303(3):130–135】，降低累积终生并发症发生是可能的。由于慢性病和残疾通常发生在生命的晚期，如果初级预防措施推迟慢性病的发生，累积终身残疾可以减少。事实上，吸烟、体重指数以及中年和成年后期的运动模式是随后残疾的重要预测因素【N Engl J Med. 1998;338(15):1035–1041】。不仅健康习惯更好的人寿命更长，而且在这些人身上，残疾被推迟并在生命结束时压缩到更少的年份。 一、衰老和身体虚弱 在整个成年期，所有生理功能开始逐渐下降。细胞蛋白质合成能力下降，免疫功能下降，脂肪量增加，肌肉量和力量损失，骨矿物质密度降低【Endocrinology and Metabolism in the Elderly. Oxford: Blackwell Scientific; 1992】。大多数老年人死于动脉粥样硬化、癌症或痴呆，但在越来越多的“健康”最年长的老年人中，肌肉力量损失是决定其独立生活直至死亡的机会的限制因素。 年龄相关性残疾的特征是全身无力、活动能力和平衡能力受损以及耐力差。在最年长的老年人中，这种状态被称为身体虚弱（physical frailty），定义为“一种与残疾易感性增加相关的生理储备减少的状态”【 Clin Geriatr Med. 1992;8(1):1–17】。身体虚弱的临床相关因素包括跌倒、骨折、日常生活活动能力受损和丧失独立性。跌倒占疗养院收治人数的40%【N Engl J Med. 1988;319(26):1701–1707】。 肌肉力量的丧失是虚弱发展的一个重要因素。肌肉无力可由肌肉纤维及其神经支配的老化、骨关节炎和慢性衰弱性疾病引起【J Gerontol. 1990;45(3):M82–M88】。然而，久坐的生活方式、体力活动的减少和废用也是肌肉力量下降的重要决定因素。 在一项对100名身体虚弱的疗养院居民(平均年龄87岁)进行的研究中，下肢肌肉质量和力量密切相关。在监督下进行的阻力锻炼(每周3次，每次45分钟，持续10周)使肌肉力量增加了一倍，并显著增加了步态速度和爬楼梯的力量。这一发现表明，老年人群的虚弱不是衰老和疾病的不可逆转的影响，而是可以影响甚至预防的【N Engl J Med. 1994;330(25):1769–1775】。此外，在生活在社区中的非残疾老年人中，下肢功能的客观检测高度可预测随后的残疾【N Engl J Med. 1995;332(9):556–561】。可以通过热量和蛋白质支持、维生素D补充、减少多种药物和工作(培训)来预防虚弱【Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2013;16(1):27–32】。然而，在老年人群的日常生活中很难进行锻炼，并且从锻炼项目中退出的人数非常高。 涉及身体组成的部分衰老过程(即肌肉[力量]和骨骼的丧失，脂肪量的增加)也可能与内分泌系统的变化有关【Women Health. 1992;18(4): 77–89】。目前的知识已经阐明了长期激素替代治疗对身体组成的影响，以及对动脉粥样硬化、癌症形成和认知功能的影响。 二、衰老的内分泌学 衰老过程中内分泌活动的两个最重要的临床变化涉及胰腺和甲状腺。约40%年龄在65-74岁之间，以及50%年龄在80岁以上的人，有葡萄糖耐量异常或糖尿病，近50%的老年糖尿病患者未诊断【Diabetes UK. Prevalence of diabetes. In: Facts and Stats. Revised February 2016】。这些成年人有加速发生继发性(主要是大血管性)并发症的风险。与衰老相关的胰腺、胰岛素受体和受体后变化是衰老内分泌学的重要组成部分。除了β细胞分泌的胰岛素(相对)减少之外，与不良饮食、缺乏运动、腹部脂肪量增加和瘦体重减少有关的外周胰岛素抵抗也会导致葡萄糖代谢恶化【Int Psychogeriatr. 1997;9(suppl 1): 65–69】。饮食管理、锻炼、降糖药物和胰岛素是这些患者治疗的四个组成部分，其医疗护理费用昂贵且强度大。 年龄相关的甲状腺功能障碍也很常见。5%至10%的老年女性出现血浆甲状腺素(T4)降低和促甲状腺素浓度升高【The aging thy-roid. Endocr Rev. 1995;16(6):686–715】。这些异常主要由自身免疫引起，因此是年龄相关疾病的表现，而不是衰老过程的结果。正常衰老伴随着血清促甲状腺素水平的升高，并且似乎依赖于区域碘的摄入【J Clin Endocrinol Metab. 2002;87(2): 489–499；J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(5):1554–1562；J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(11):3944–395；Thyroid. 2017;27(11):1370–1377】。在衰老过程中，血清游离T4水平基本上未受影响，但是T4外周降解/转化的减少导致血清三碘甲状腺原氨酸(T3)浓度随年龄逐渐降低【Endocr Rev. 1995;16(6):686–715；Eur J Endocrinol. 2016;175(1):49–54】。然而，衰老过程中甲状腺功能变化的幅度和模式在个体之间具有高度的可变性【Thyroid. 2017;27(11):1370–1377；J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(12):6403–6409】。血浆T3浓度的这种轻微降低主要发生在健康老年群体的广泛正常范围内，并且与衰老过程中的功能变化没有令人信服的联系，血清促甲状腺激素(TSH)水平随年龄增长而升高的原因仍有待明确。已经提出了几种机制，如改变垂体敏感性或影响TSH糖基化从而影响TSH生物活性【J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(5):1554–1562】。明确认识到老年个体明显甲状腺功能障碍的有害影响。然而，轻度甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进的临床相关性是一个有争议的问题。 在美国，大约4%-8.5%没有已知甲状腺疾病的成人中存在亚临床甲状腺功能减退症(SCH)【JAMA. 2004;291(2):228–238】。在老年人口中年龄最大的部分(即> 85岁的人)中常常存在轻微的甲状腺功能障碍。尽管较年轻个体的SCH与动脉粥样硬化风险增加有关【Ann Intern Med. 2002;137(11):904–914】，但这种关联在年龄超过65岁的老年受试者中不存在【J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(8):2998–3007；J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(2): 533–540】。此外，从英国全科医生研究数据库(the United Kingdom General Practitioners Research Database)获得的数据中进行的现实生活实践的观察性研究表明，使用左旋甲状腺素治疗SCH与较年轻个体较少的缺血性心脏病事件有关， 但这在老年人(> 70岁)中并不明显【J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(8):2998–3007】。在患有SCH的65岁以上的患者中使用左旋甲状腺素治疗1年并未改善甲状腺功能减退症状或疲劳【N Engl J Med. 2017;377(14):e20】。事实上，在85岁的“健康”个体中，与甲状腺功能正常的个体相比，在随后的4年中甲状腺功能减退伴有较低的全因死亡率和心血管死亡率【JAMA. 2004;292(21):2591–2599】。在一组400例平均年龄为78岁的男性中， 低血清游离T4和T3(具有正常的反T3 /rT3)浓度与更好的身体表现和4年生存率相关，而低血清T3和高rT3浓度(即满足“低T3综合征”标准)的受试者未表现出生存优势，且体力活动减少 (图1) 【J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(12):6403–6409】。这些发现在其他研究中得到证实，这些研究将甲状腺激素水平降低与虚弱程度降低联系起来【J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(12):4524–4532；J Clin Endocrinol Metab. 2017】。这些研究支持以下观点，即组织水平上某种程度的生理性甲状腺活性降低甚至可能对年龄最大的老年受试者产生有利影响，但在解释老年受试者甲状腺功能障碍的预测值时应谨慎，如果不在适当的背景下考虑，可能会出现双面“Janus反应”（Janus/双面神）【J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(12): 6735–6737；J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(8): 2969–2971】。
亚临床甲状腺功能亢进症似乎与总死亡率和缺血性心脏病死亡率以及发生房颤的风险增加有关，这是由最近汇总的10项前瞻性队列研究的个体数据得出的结论【Arch Intern Med. 2012;172(10):799–809】。此外，亚临床甲状腺功能亢进症与骨折风险增加有关【J Intern Med. 2018;283(1):56–72】。关于是否需要治疗的争议仍然存在。最新共识指南建议在诊断潜在疾病后，根据TSH抑制水平治疗亚临床甲状腺功能亢进症。 当TSH低于0.1μ/L且在3-6个月后确诊时，治疗建议包括以下个体：
TSH水平在0.1至0.5 mU/L之间时，应仅考虑对65岁或以上的个体以及患有心脏病、骨质疏松症或甲状腺功能亢进症状的患者进行治疗【Thyroid. 2016;26(10):1343–1421】。 此外，最近的一项系统审查得出结论，有大量证据支持亚临床甲状腺功能亢进与认知功能损害之间的关联。然而，缺乏证据表明抗甲状腺治疗可能延缓痴呆的发展【J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(12): 4945–4954】。 此外，皮质醇稳态受年龄影响，主要通过未知机制。大多数临床研究显示皮质醇昼夜节律随年龄变化(由Veldhuis等综述；Endocrinol Metab Clin North Am. 2013;42(2):201–225)。衰老与以下皮质醇变化相关：
问题仍然是这些变化在多大程度上反映或导致了与衰老相关的功能能力、认知和可能的抑郁症的变化。一些研究调查下丘脑-垂体-肾上腺轴参数与功能参数之间的相关性。下丘脑-垂体-肾上腺轴的动态活动更明尼县(即更大的昼夜下降)似乎与晚年更好的身体表现【Psy-choneuroendocrinology. 2013;38(1):40–49】以及更好的认知功能有关【Eur Rev Aging Phys Act. 2017;14:6】。在纵向观察中，更高的尿皮质醇水平与阿尔茨海默病病理的风险增加有关【Neurology. 2017;88(4):371–378】。此外，来自400多例平均年龄为61岁的男性和女性的前瞻性队列研究的数据表明， 皮质醇水平在一天中的变化斜率越平缓，与6年全因死亡率的风险增加相关【J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(5):1478–1485】。来自阿姆斯特丹老龄化纵向研究(the Longitudinal Amsterdam Study of Aging)的结果表明，较高的清晨唾液皮质醇水平与男性死亡率增加相关，较高的夜间唾液皮质醇水平与女性死亡率增加相关【Clin Endocrinol (Oxf). 2009;71(6):779–786】。有必要进行未来的临床研究，以确定检测昼夜皮质醇水平是否与确定可能受益于干预治疗的患者相关。 其他三种激素系统在正常衰老期间表现出循环激素浓度降低，这些变化迄今为止被认为主要是生理性的(图2和3)。已经开发了激素替代策略，但许多方面仍存在争议，将激素血水平补充至30-50岁的水平尚未被一致证明是有益和安全的。 图2 衰老过程中，几种激素系统活性下降
图3 正常女性(左)、男性(右) 在衰老过程中激素水平的变化
在50岁左右的女性中，最显著和发生最迅速的变化是绝经。生殖期雌二醇的生产周期被非常低的、恒定的雌二醇水平所取代。多年来，普遍观点认为绝经是由于卵泡衰竭。另一种观点认为，中枢神经系统和下丘脑-垂体单元中与年龄相关的变化启动了绝经过渡期。卵巢和大脑都是更年期的关键起搏位点的证据是令人信服的【Science. 1996;273(5271):67–70】。 男性下丘脑-垂体-性腺轴活动的变化较慢且更微妙。在衰老过程中，血清总睾酮和游离睾酮水平会逐渐下降【J Clin Endocrinol Metab. 1991;73(2):221–224】。 雄激素分泌停滞/ Andropause的特征是睾丸间质细胞数量及其分泌能力下降，以及与年龄相关的偶发和刺激的促性腺激素分泌减少【J Clin Endocri-nol Metab. 1980;51(1):35–40；J Clin Endocrinol Metab. 1982;54(3):547–551】。衰老效应的主要部位似乎是间质细胞增加睾酮产生能力对黄体生成素(LH)的反应。 显示年龄相关变化的第二个激素系统是肾上腺停滞，该术语描述了脱氢表雄酮(DHEA)及其硫酸盐(DHEAS)循环水平的逐渐下降【Lancet. 1995;345(8959):1193–1194；J Clin Endocrinol Metab. 1996;81(3):1173–1178】。DHEA的肾上腺分泌随着时间的推移逐渐减少，而与血浆皮质醇水平有生理联系的促肾上腺皮质激素分泌基本保持不变。因此，两种性别中DHEA和脱氢表雄酮水平的下降与血浆皮质醇水平的维持形成对比，似乎是由肾上腺皮质中功能性网状带细胞数量的选择性减少引起的，而不是由衰老的中枢(下丘脑)起搏位点调节的【Ann N Y Acad Sci. 1995;774:29–46】。 衰老过程中活性逐渐下降的第三个内分泌系统是生长激素(GH)——胰岛素样生长因子1 (IGF1)轴 (见图3) 。平均脉冲幅度、持续时间和GH分泌分数(而非脉冲频率)在衰老过程中逐渐降低。与此同时，循环IGF1水平的进行性下降在两种性别中均发生【J Clin Endocrinol Metab. 1992;75(2):530–535；Endocrinol Metab Clin North Am. 1987;16(4):981–994.】。没有证据表明在这一躯体化过程中存在外周因素，其触发起搏位点似乎主要位于下丘脑，因为即使在最年长的老年人中，通过使用GH释放肽的治疗，垂体生长激素也可以恢复到其年轻的分泌能力(见后面的讨论)。 目前尚不清楚性腺功能的变化(绝经，雄激素停滞)是否与肾上腺停滞和躯体化过程相关，这两种过程在男性和女性中都有发生。此外，尚未证明功能相关性(肌肉大小和功能、脂肪和骨量减少、动脉粥样硬化进展和认知功能下降)与内分泌活动的这些变化有直接因果关系。然而，正常衰老的一些影响与(孤立的)激素缺乏症(性腺机能减退、生长激素缺乏症)的特征非常相似，在成年中期的受试者中，通过替代适当的激素成功逆转了这些特征【J Clin Endocrinol Metab. 1997;82(1):82–88；J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(8):2839–2853】。尽管衰老不仅仅是由各种激素缺乏状态引起的，但对绝经、雄激素暂停、肾上腺暂停或躯体发育过程的医疗干预可能会防止或延迟衰老过程的某些方面。 三、更年期 绝经是由于卵巢滤泡功能丧失导致月经永久停止，在闭经12个月后进行回顾性诊断。在大多数这一阶段女性中，血管舒缩反应、抑郁情绪和泌尿生殖器主诉伴随着雌激素下降。在随后的数年中，雌激素丧失后，心血管疾病、骨量丧失和认知功能障碍的发生率较高。绝经的平均年龄(51.4岁)没有随时间变化，似乎主要由遗传因素决定。 在过去的十年里，抗苗勒管激素(AMH)被提出作为预测自然绝经年龄的标志物。在女性中，AMH仅由卵泡发育早期的卵泡颗粒细胞产生。在初次升高直至成年早期之后，AMH浓度随年龄增加而缓慢降低，直至绝经前约5年始基卵泡存量耗尽时无法检测到【Hum Reprod Update. 2014;20(5):688–701】。在一项长期随访研究中，对257名妇女进行了11年的随访。研究表明，使用年龄和AMH，可以独立计算随后出现绝经的年龄范围【J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(8):2532–2539；Menopause. 2011;18(7):766–770】。对401名参加he Penn Ovarian Aging Study的妇女进行的研究表明，在基线AMH水平低于0.20 ng/mL的妇女中，45-48岁年龄组的中位绝经时间为5.99年(95%置信区间[CI]，4.20–6.33)，在35-39岁年龄组则为9.94年(95% CI，3.31–12.73)。基线AMH水平高于1.50 ng/mL时，较大年龄组的中位绝经时间为6.23年，较小年龄组则 超过13.01年。吸烟显著缩短了绝经时间【J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(5):1673–1680】。 围绝经期激素治疗的应用 绝经前后雌激素生成突然减少引起的典型症状有：
其他症状包括易怒、情绪波动、关节痛和睡眠障碍。 症状的频率、严重程度、发作和持续时间在个人和族裔群体之间有很大差异。西方社会约有75%的女性在绝经过渡期内少有出现麻烦的症状，因此不需要或没有必要激素治疗(HT)【BMJ. 1998;317(7156):457–461】。HT可快速缓解绝经症状。热潮红和血管舒缩不稳定以及泌尿生殖器萎缩的症状在HT起始时迅速消失。 长期激素替代治疗 由于预期寿命不断延长，女性绝经后的时间占到其生命的三分之一以上。 十年前，长期使用HT(5-10年)被认为在预防老年人最常见的三种慢性疾病方面具有优势:
20世纪初，几项横断面和前瞻性研究显示，使用HT的绝经期妇女的冠心病发病率有统计学意义的下降。Grady等对已发表的观察性研究进行了荟萃分析【Ann Intern Med. 1992;117(12):1016–1037】，并报告称HT与致死性冠心病减少三分之一相关。对1976-1996年间进行的25项观察性研究进行的荟萃分析表明，与从未使用过HT的女性相比，曾使用HT的女性患冠心病的相对风险为0.70【Annu Rev Public Health. 1998;19:55–72】。 护士健康研究（The Nurse’s Health Study）是对121，700名年龄在30-55岁之间的女护士进行的全面调查。根据70，533名绝经后护士随访20年的数据编制的最新报告显示，目前使用HT的患者患冠心病的总体风险降低，相对风险为0.61【Ann Intern Med. 2000;133(12):933–941】。 然而，在过去的15年里，一些前瞻性随机对照试验(RCT)的发现完全改变了人们对HT获益和危害的态度。妇女健康倡议(WHI/ Women’s Health Initiative)试验包括两个大型、随机、安慰剂对照临床试验，包括在161，000多名年龄在50-79岁的“健康”绝经后妇女中进行的纯雌激素和联合雌激素-孕激素研究【JAMA. 2002;288(3):321–333】。预计WHI将明确回答雌激素是否具有心脏保护作用。然而，雌激素-孕激素对比安慰剂试验涉及16，000多名妇女，由于治疗组心血管并发症(冠心病、中风和静脉血栓栓塞)增加以及乳腺癌发病率增加，试验提前中止【JAMA. 2002;288(3):321–333】。尽管也观察到了重要的获益(降低骨折和结肠癌的风险)，但仍存在雌激素-孕激素联合用药的风险大于获益的担忧。纯雌激素与安慰剂对照试验包括近11，000名接受子宫切除术的妇女，因此不需要孕激素。该试验也提前停止，因为乳腺癌和冠心病风险略有增加，虽然髋部骨折风险降低【JAMA. 2004;291(14):1701–1712】。 其他三项RCT支持HT在预防冠心病和缺血性卒中方面无获益。这些研究是在有记录的缺血性卒中或短暂性脑缺血发作的绝经后妇女、有记录的心肌梗死后的妇女、有记录的冠心病的妇女中进行的【Lancet. 2002;360(9350): 2001–2008；JAMA. 1998;280(7): 605–613；N Engl J Med. 2001;345(17):1243–1249】。 总之，对招募时被认为健康的女性进行研究的WHI试验，以及在患有记录在案的心血管疾病的女性中进行的其他3项试验，都强烈反对基于观察性研究做出的早期假设，即假设雌激素使用者与非使用者相比，冠心病死亡率和发病率的风险降低了30%至40%。 一系列评论已经探讨和解决了观察性研究和随机试验之间的结果差异【Hypertension. 2004;44(6): 789–795；Arch Intern Med. 2004;164(21):2308–2312】。健康用户偏倚、研究参与者起始HT的年龄、不同的雌激素和孕激素制剂以及剂量都被提及为可能的混杂因素（CK：由此需注意，平时在临床工作中的观察性研究所得出的结论多数可能是不靠谱的，即使是大样本的观察也是如此；但通常可以引起假设，以进行进一步的随机试验）。 随后，对WHI和其他研究数据的重新评估导致对数据的不同解释，即绝经前后妇女组实际上可能从激素替代治疗中获得心血管获益。在这方面，人们对“时机假说（timing hypothesis）”非常感兴趣，该假说认为，如果在动脉粥样硬化发展的早期阶段使用雌激素，则雌激素具有动脉粥样硬化保护作用。在WHI的一个研究分支中，50-59岁的女性接受了结合雌激素治疗，冠状动脉钙评分略低但显著较低【N Engl J Med. 2007;356(25): 2591–2602】。丹麦最近的一项研究也支持这一时机假设，该研究表明，基线时年龄小于50岁且接受HT治疗的受试者发生全因死亡率、心力衰竭或心肌梗死合并结局的风险降低65%。但是，该研究没有安慰剂对照，试验也不是盲法的【BMJ. 2012;345:e6409】。此外，来自WHI的独立亚分析也支持时机假说。此研究还表明，治疗时间（疗程）很重要。与第7年至第8年相比，第1-6年的比率比较显示，使用结合马雌激素(CEE)超过6年后，心血管疾病风险较安慰剂有统计学意义(p = 0.003)的降低【Am J Med. 2011;124(3):199–205】。总之，大多数长期大型观察性研究和几个小型RCT强烈表明，绝经后HT如果在早期开始应具有抗动脉粥样硬化的保护作用，但如果对已有成熟风险斑块的妇女给药，则可能有害【Fertil Steril. 2014;101(4):887–897】。 随后，几项研究证实了乳腺癌的风险，这种风险随着HT持续时间的延长而增加【JAMA. 2003;289(24):3243–3253；JAMA. 2003;289(24):3254–3263；Obstet Gyne-col. 2002;100(6):1148–1158】。在“百万女性研究（the Million Women Study）”中，正在使用雌激素的人发生浸润性乳腺癌的风险增加了30%，而在使用雌激素加孕激素的妇女中，这种风险增加了一倍。在仅接受雌激素治疗的既往子宫切除术的老年和年轻女性中，乳腺癌风险没有变化。HT的既往使用者也没有增加风险【Lancet. 2003;362(9382):419–427】。 此外，来自观察性研究的早期预期，即使用雌激素可能预防认知功能减退，但未通过随机、安慰剂对照试验得到证实。在65岁或以上的女性中，雌激素单独治疗不能减少痴呆或轻度认知障碍，但雌激素-孕激素联合治疗导致两个终点的风险轻微增加【JAMA. 2004;291(24):2947–2958】。 在髋部和其他骨折方面，HT预防骨质疏松性骨折的疗效仍无争议(表1)【Cleve Clin J Med. 2008;75(suppl 4):S3–S12】。
WHI试验的结果非常重要，并且已经得到了广泛的宣传，因此他们产生了一种观点，即一般而言，HT的风险总是大于其获益。有趣的是，最近公布的数据对WHI的两项联合研究进行了分析，延长了18年的随访期。与安慰剂相比，在CEE+醋酸甲羟孕酮治疗组(平均治疗5.6年)和仅在CEE试验(平均治疗7.2年)中未发现全因死亡率(心血管和癌症相关)的差异。尽管与安慰剂组相比，在CEE醋酸甲羟孕酮治疗组中乳腺癌风险增加，但死亡率风险相似【JAMA. 2017;318(10):927–938】。然而，尚不清楚更长时间的治疗是否有益且大于风险。 鉴于上述不确定性，对于有更年期症状的妇女，可在围绝经期考虑HT【Endocrinol Metab Clin North Am. 2015;44(3):565–585】。对于年龄超过60岁或绝经10年以上、有麻烦的血管舒缩症状、没有禁忌症或心血管或乳腺癌风险过高的绝经妇女，建议对无子宫者开始雌激素治疗，对有子宫者开始雌激素加孕酮治疗。多年前观察到子宫内膜癌与雌激素使用之间存在关联。十年未对抗雌激素的使用将子宫内膜癌的风险增加10倍【Ann Intern Med. 1992;117(12):1016–1037】。因此，HT方案辅以孕激素，几乎完全预防了这种子宫内膜癌的过度风险。 目前推荐的雌激素给药最初旨在防止骨丢失，孕激素方案以预防子宫内膜癌。几种雌激素和孕激素制剂可用于HT【BMJ. 1998;317(7156):457–461】。可用制剂的组分对不同靶组织的作用不同。商业制剂的临床效果因设计而异，女性个体的反应也各不相同。HT可以口服、透皮、局部、鼻内或皮下植入给药。 虽然HT在围绝经期会引起一些症状(如阴道分泌物、子宫出血和乳房触痛)，但它能缓解许多其他症状，包括热潮红和盗汗的严重程度【N Engl J Med. 2003;348(19):1839–1854】。Grady估计，每千名使用HT 1年的50岁女性中，将发生一例严重的不良事件。WHI试验中使用的HT方案联合0.625mg/天的CEE和2.5mg/天的醋酸甲羟孕酮。然而，许多女性可降低减轻围绝经期症状所需的雌激素剂量。0.3或0.45mg/天的CEE剂量也可有效减少热潮红的数量和强度【Fertil Steril. 2001;75(6):1065–1079】。 选择性雌激素受体调节剂 在寻求绝经期间的最佳激素替代治疗时，观察到他莫昔芬在不同组织中具有不同的抗雌激素和雌激素作用【J Clin Endocrinol Metab. 1996;81(6):2027–2029；Nat Med. 1996;2(4):381–385】。他莫昔芬抑制雌激素受体阳性乳腺癌细胞的生长。绝经后乳腺癌患者接受他莫昔芬长期治疗后，新(对侧)乳腺癌的发病率也降低了40%。此外，心血管事件数减少70%，与年龄相关的骨矿物质密度降低得到部分预防【Am J Med. 1995;99(6):636–641】。 这些最初令人费解的观察结果的解释是，他莫昔芬和雷洛昔芬等其他化合物具有选择性雌激素受体调节作用，对正常和癌性乳腺组织发挥抗雌激素作用，但对骨、脂质和血管壁具有激动作用【J Bone Miner Res. 1996;11(6):835–842】。这些他莫昔芬和雷洛昔芬的作用可以用雌激素受体构象的差异稳定来解释，这有利于与辅活化因子或共加压因子蛋白的相互作用，随后启动或抑制靶基因的转录。靶细胞中的这些特定相互作用导致组织选择性作用【Menopause Int. 2007;13(1):27–34】。已评估其他几种选择性雌激素受体调节剂(SERMs)用于治疗乳腺癌、骨质疏松症和更年期症状【J Steroid Biochem Mol Biol. 2014】。 一项研究证实了雷洛昔芬预防绝经后妇女骨质疏松症的有效性和安全性，该研究发现一组接受雷洛昔芬治疗2年的绝经后非骨质疏松妇女的腰椎和髋部骨矿物质密度增加2.5%【N Engl J Med. 1997;337(23):1641–1647】。随后证实雷洛昔芬显著降低了椎骨骨折风险【JAMA. 1999;282(7):637–645】。一项荟萃分析证实了雷洛昔芬治疗对降低绝经后妇女椎骨骨折风险的作用，但对非椎骨骨折风险无影响【steoporos Int. 2006;17(2):313–316】。 在一项对冠心病风险增加的10，000名绝经后妇女进行的为期5年或6年的安慰剂对照临床试验中，雷洛昔芬对心血管事件发生率的总体影响为中性【N Engl J Med. 2006;355(2):125–137】。雷洛昔芬受试者和安慰剂治疗受试者之间所有卒中的发生率没有差异。然而，在接受雷洛昔芬治疗的个体中，尤其是在吸烟者中，致命性卒中以及静脉血栓栓塞事件的发生率较高(每100名妇女-年的发生率分别为0.22 vs. 0.15 [p < 0.05]和0.39 vs.0.27[p = 0.02])【Stroke. 2009;40(1):147–155】。与他莫昔芬和雌激素相比，雷洛昔芬不会刺激子宫内膜厚度或阴道出血【N Engl J Med. 1997;337(23):1641–1647】。关于副作用，雷洛昔芬会增加腿部痉挛和潮热的发生率。95 近年来，乳腺癌预防的内分泌方法越来越成功。在乳腺癌风险增加的妇女中进行的四项为期5年或更长时间的他莫昔芬给药试验显示，乳腺癌发病率降低约50%，但仅针对雌激素受体阳性疾病(图4, JAMA. 1999;281(23):2189–2197)(进一步讨论请参阅Howell. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2008;22(4):615–623)。随访表明，在第5年完成治疗后，存在他莫昔芬的遗留效应，因此第10年的预防效应显著大于第5年。
在三项试验中对雷洛昔芬与安慰剂进行了比较:
结果显示：在雷洛昔芬治疗4至5年后，分别发现乳腺癌风险降低66%、44%和50%。最后一项试验显示雷洛昔芬与他莫昔芬一样有效【JAMA. 2006;295(23): 2727–2741】。与以前的他莫昔芬研究一样，雷洛昔芬仅降低了雌激素受体α阳性肿瘤的风险。 在美国，目前使用60mg剂量的雷洛昔芬治疗和预防绝经后妇女的骨质疏松症、降低患有骨质疏松症的绝经后妇女和具有浸润性乳腺癌高风险的绝经后妇女患浸润性乳腺癌的风险【Drugs. 2008;68(14):2059–2083；Obstet Gyne-col Surv. 2008;63(3):163–181】。虽然在欧盟已批准使用拉索福昔芬（lasofoxifene）预防椎骨骨折，但从未上市。此外，Bazedoxifene已获准在欧盟使用。四项RCT显示，Bazedoxifene可降低新椎体骨折的发生率(相对风险，0.69: 95% CI，0.52–0.93)。Bazedozifene治疗与乳腺癌风险增加或子宫内膜厚度或癌增加无关【Osteoporos Int. 2012;23(1):351–363；J Bone Miner Res. 2008;23(12):1923–1934；Maturitas. 2013;76(1):81–87】。 替勃龙是一种化合物，也可选择性调节不同组织的雌激素活性。对治疗更年期症状、预防骨质流失有较高的疗效。该化合物在许多国家获得批准，但在美国未获得批准。在一项为期5年的试验中，替勃龙(2.5mg/天)与椎体骨折减少45%、非椎体骨折减少26%、浸润性乳腺癌减少68%和结肠癌风险减少69%相关【N Engl J Med. 2008;359(7): 697–708】。然而，接受替勃龙治疗的组中风风险增加(相对危险度，2.19 [p = 0.02])。 雄激素替代 在绝经前妇女中，雄激素的产生同样来源于肾上腺和卵巢。随着年龄的增长，女性体内的雄激素分泌会下降。绝经后，循环雄激素水平降低50%以上。 目前，人们越来越认识到低雄激素水平对围绝经期妇女情绪和性健康的影响。没有单一的雄激素水平可预测女性性功能低下，18-75岁之间DHEAS水平较低的1423名女性中大多数性功能正常【JAMA. 2005;294(1):91–96】。 在一项双盲、安慰剂对照、为期52周、有800多名妇女参与的试验中，研究了睾酮治疗绝经后妇女性欲减退性障碍的疗效和安全性【N Engl J Med. 2008;359(19):2005–2017】。每日300 μg睾酮的贴剂治疗使性功能得到适度但有意义的改善。在一项针对272名接受睾酮贴剂治疗6个月的女性的小型研究中也发现了类似结果【Climacteric. 2010;13(2):121–131】。睾酮的长期作用，包括对乳房的作用，仍不确定。 HT、SERMs或不治疗？ 绝经后妇女的激素治疗问题存在争议，许多方面仍未解决。HT是一种全身风险降低策略的观点已经被抛弃。 尽管在绝经过渡期期间和之后的短期内，HT的一般获益在患有雌激素戒断症状的妇女中是明显的，但绝经后长期HT的影响的平衡通常指向负面结果，弊大于利。HT和心血管风险之间的关联从保护性发展到危害性，现在又发展到可能的保护性，这一过程引发了争议和困惑【Clin Pharmacol Ther. 2008;83(1):14–16；Fertil Steril. 2008;90(2):258–264】。 HT通常用于有血管舒缩症状的45-60岁女性。HT不适用于70多岁的女性或没有血管舒缩症状或泌尿生殖器萎缩的女性的心脏保护。然而，数据清楚地表明，临床医生可以处方，女性可以在最需要治疗的时候自信地使用(低剂量)HT。关于HT对绝经过渡期即将开始治疗的妇女的心血管风险和/或死亡率的潜在获益的争论尚未解决。应根据未来的科学证据，在每个个体中定期重新评估任何治疗(包括HT)的获益和风险【Fertil Steril. 2008;90(2):258–264】。 目前，已有大量其他降低心血管和骨风险的药物治疗方法；这些药物包括降胆固醇他汀类药物、β-阻断剂、SERMs和双膦酸盐。针对绝经期妇女的这些不同生活方式药物的最佳选择需要治疗决定的个体化。例如，冠状动脉疾病是一种遗传素质和环境因素相互作用的复杂疾病。应建议改变风险因素(饮食、吸烟、体育活动)。冠状动脉疾病和动脉粥样硬化的二级预防包括降脂药物、阿司匹林、硝酸盐和β-阻断剂【N Engl J Med. 2000;343(8):572–574】。对于存在骨质疏松症的妇女，HT是有效的。然而，SERMs(特别是双膦酸盐)的骨折减少效果接近或更好。认识到绝经妇女患乳腺癌的风险增加是选择SERMs的一个重要考虑因素。雷洛昔芬化学预防乳腺癌已成为绝经后妇女长期预防性治疗中降低风险的药物选择的主要考虑因素。 四、男性更年期（雄激素停滞） vs. 晚发型性腺功能减退 Andropause vs. Late-Onset Hypogonadism/LOH 睾酮在衰老过程中的作用 与年龄相关的性腺功能减退在男性雄激素停滞（男性更年期/ andropause）的发展不如女性更年期(menopause)明显。关键的区别在于男性雄激素水平的逐渐变化，通常是轻微变化，而女性雌激素产量的突然下降。人们普遍认为，随着男性年龄的增长，血清总睾酮浓度会出现下降，这种下降在40岁以后开始。在横断面研究中，总睾酮和游离睾酮的年降幅分别为1.0%和1.2%。游离睾酮水平的较高下降与性激素结合球蛋白(SHBG)水平随年龄的增加有关【Endocrinol Metab Clin North Am. 1994;23(4):877–892；J Clin Endocrinol Metab. 1991;73(2):221–224】。这些归因于衰老的变化中有一部分可能被肥胖等健康相关因素混淆。另据报告，在自我报告健康状况非常好的男性中，血清睾酮在各年龄层之间保持稳定【Clin Endocrinol (Oxf). 2012;77(5):755–763】。尚不清楚男性衰老过程中发生的众所周知的生物学变化(例如，性活动减少、肌肉质量和力量以及骨骼矿化)是否与睾酮生物活性的这些变化有因果关系。睾酮水平的逐渐下降被称为迟发性性腺功能减退(LOH/ late-onset hypogonadism)。近年来，关于如何定义老年男性雄激素缺乏症存在重大分歧。根据实践指南【J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(6):2536–2559；Eur J Endocrinol. 2008;159(5):507–514；J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(5): 1715–1744】，诊断(可考虑睾酮治疗)的老年人雄激素缺乏或LOH时，应基于同时存在一致的性腺功能减退症状和明显的低血清(游离)睾酮。 生化部分包括测定早晨血清总睾酮水平(两次)或通过额外测定SHBG水平测定“游离”睾酮浓度。大多数老年男性的睾酮水平在正常范围内，“低”(例如，< 10.4 nmol/L = <300 ng/dL)血清睾酮浓度患病率估计为通常在10%和25%之间【Aging Male. 2002;5(3):170–176；J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(2):724–731】。这些睾酮水平低的男性大多数不会引起临床注意，因为在临床实践中没有对睾酮水平进行常规检测【J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(11):4241–4247】。用生化方法诊断老年男性LOH的一个重要问题是，睾酮水平低的男性可能不会表现出具有临床意义的症状， 增加了大量男性仅仅由于低于人为阈值而被诊断为需要睾酮替代治疗的可能性。 此外，诊断老年男性雄激素缺乏症的临床部分有重要缺点【J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(12):5916–5919】。雄激素缺乏症的所有症状和体征都是非特异性的，很容易被合并症和药物所解释或改变。昏睡、注意力下降、睡眠障碍、易怒和情绪低落可能与身体疾病(和治疗的副作用)、肥胖和/或缺乏体育锻炼和其他生活方式问题(例如，饮酒或使用药物)、关系困难以及职业或经济压力有关。事实上，现有的雄激素缺乏筛查工具缺乏足够的特异性和敏感性，无法可靠地用于指导临床诊断和治疗。 Araujo等通过研究雄激素缺乏症症状(性欲低下、勃起功能障碍、骨质疏松症或骨折，或以下症状中的两种:睡眠障碍、情绪低落、嗜睡或体能下降)与低血清总(< 10.4 nmol/L = <300 ng/dL)和游离(< 0.17 nmol/L = <5 ng/dL)睾酮浓度之间的关系，确定了男性症状性雄激素缺乏症的患病率【J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(11):4241–4247】。在近1500名男性(年龄30-79岁)中，他们发现24%的总睾酮低于10.4 nmol/L，11%的游离睾酮水平低于0.17 nnol/L。症状的发生率如下:性欲低下(12%)、勃起功能障碍(16%)、骨质疏松症/骨折(1%)以及两种或两种以上的非特异性症状(20%)。虽然睾酮水平低与症状有关，但许多睾酮水平低的男性无症状(例如，50岁以上的男性:47.6%)。图5显示了相互关系:在4.2%的50岁以下男性和8.4%的50岁以上男性中观察到症状性雄激素缺乏伴低血清睾酮水平(< 10.4 nmol/L)。这种患病率随着年龄的增长而迅速增加，在70岁的男性中达到18.4%【J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(12):5916–5919】。
此外，Wu等试图更好地识别老年男性LOH。他们随机调查了3369名年龄在40-79岁之间的男性(欧洲男性老龄化研究/ the European Male Aging Study)【N Engl J Med. 2010;363(2):123–135】。他们提出了最低诊断标准，包括同时存在三种性症状的“综合征”(即晨间勃起不良、性趣减退和勃起功能障碍)，以及血清总睾酮水平低于11 nmol/L (320 ng/dL)和游离睾酮水平低于0.22 nmol/L(6.4 ng/dL)；符合这些标准的男性血清总睾酮水平低于8 nmol/L (230 ng/dL)被认为有严重的LOH。欧洲男性衰老研究人群中此类明确定义的LOH的患病率随着年龄、体重指数和共存疾病数量的增加而增加，在70-79岁的男性中为5.1%【N Engl J Med. 2010;363(2):123–135】。与同龄人相比，LOH男性的血红蛋白、肌肉和骨量较低，身体表现和总体健康状况较差；只有睾丸激素水平低的男性，不管有无性症状，与相同终点的关联程度较低【J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(5):1508–1516】。 近年来，LOH与肥胖、代谢综合征和2型糖尿病等不良代谢疾病之间显然存在关联【J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(7):2737–2745；Int J Androl. 2011; 34(6 Pt 1):528–540；J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(10): 3007–3019】。肥胖诱导的雌激素增加似乎在决定垂体水平的负反馈中起主要作用，因此诱导促性腺激素水平低或不适当正常的促性腺激素分泌不足性性腺功能减退。此外，胰岛素抵抗可能是肥胖男性睾酮水平较低的原因。合并症还与总睾酮水平较低有关。2011年发表的三项独立荟萃分析以及最近对参加欧洲男性衰老研究的近2600名男性进行的一项大型观察性研究表明，性腺功能减退与总体死亡率和心血管死亡率之间存在关联，但未发现与心血管事件相关的任何统计学关联【J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(10): 3007–3019；J Sex Med. 2011;8(1):272–283；Heart. 2011;97(11): 870–875；J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(4):1357–1366】。这些发现支持了心血管疾病与男性性腺功能减退相关的概念。 睾酮替代治疗 文献中的许多有说服力的报告表明，在具有明确临床表现伴严重生化性腺功能减退的所有年龄(年轻、成年和老年)的男性中，睾酮替代可发挥以下作用【J Clin Endocri-nol Metab. 2000;85(8): 2839–2853；Endocrinol Metab Clin North Am. 1994;23(4): 877–892；J Clin Endocrinol Metab. 1996;81(10): 3654–3662】：
此外，用超生理剂量的睾酮治疗正常的成年男性，特别是当与阻力锻炼训练相结合时，增加了非脂肪质量和肌肉的大小和力量【N Engl J Med. 1996;335(1):1–7】。 大多数报告老年男性雄激素治疗结果的研究规模小、时间短、非对照且没有统一的终点。在健康老年男性中进行的首个大型随机研究的结果似乎代表了雄激素治疗的预期效果【J Clin Endocrinol Metab. 1999; 84(8): 2647–2653；J Clin Endocrinol Metab. 1999;84(6): 1966–1972】。96名男性(平均年龄73岁)在其阴囊上佩戴睾酮贴片(每24小时6 mg睾酮)或安慰剂贴片持续36个月。在接受睾酮治疗的男性中，平均血清睾酮浓度从治疗前的12.7±2.9 nmol/L(367±7.9 ng/dL)升高至21.7±8.6 nmol/L(625±249 ng/dL；p < 0.001)，并在研究期间保持在该水平。在36个月的治疗期间，接受睾酮治疗的男性中脂肪质量减少(–3.0±0.5kg)与接受安慰剂治疗的男性中脂肪质量减少(–0.7±0.5kg)有显著差异(p < 0.001)(图6A)。与接受安慰剂治疗的男性(0.2±0.2kg；p < 0.001)相比，接受睾酮治疗的男性的瘦体重增加量(1.9±0.3kg)。 两组患者膝关节伸屈力量、握力、步行速度等肌力和功能参数变化差异无统计学意义。在睾酮治疗组(4.2% 0.8%)和安慰剂治疗组(2.5% 0.6%)中，腰椎骨矿物质密度均增加，但组间平均变化无差异(见图6C)。但治疗前血清睾酮浓度越低，36个月后睾酮治疗对腰椎骨密度的影响越大(p = 0.02)。在治疗前血清睾酮浓度为13.9 nmol/L (400 ng/dL)的男性中观察到睾酮治疗对骨矿物质密度的影响最小(0.9±1.0%)，但在治疗前睾酮浓度为6.9 nmol/L (200 ng/dL)的男性中发现增加5.9±2.2%。
安慰剂治疗组在36个月治疗期间对身体功能的主观感知显著下降(p < 0.001)，而睾酮治疗组没有。另外，睾酮治疗对身体功能知觉的影响与治疗前血清睾酮浓度成反比(p < 0.01)。两个治疗组在能量或性功能的主观感知方面没有显著差异。 为明确睾酮治疗低睾酮老年男性在改善症状和年龄相关疾病的客观指标方面是否有效，设计了一套协作的七项临床试验。这七项试验包括对790名男性进行身体功能、性功能、活力、认知功能、贫血、心血管和骨参数检测【Clin Trials. 2014;11(3):362–375】。这些试验表明，在对65岁以下的睾酮水平低于9.5 nmol/L (275 ng/dL)男性进行12个月的治疗时，使用调整剂量的睾酮凝胶将睾酮水平维持在年轻男性的正常水平范围内，使用睾酮治疗时自我报告的性功能增加多于使用安慰剂。在6分钟步行距离增加至少50 m的男性百分比方面，睾酮组和安慰剂组之间存在小幅差异(图7)。此外，睾酮治疗在活力方面没有显示出明显优于安慰剂的获益，这是通过FACIT-疲劳评分增加至少4分来确定的(图8)【J Clin Endocrinol Metab. 1999;84(6):1966–1972】。 图7 睾酮对步行距离的影响显示在以下百分比的图表中
图8 睾酮对活力和疲劳的影响显示以下百分比的图表
关于睾酮治疗对健康老年男性的潜在不良影响，Snyder等的研究似乎具有代表性。在安慰剂治疗组中，平均血清前列腺特异性抗原浓度在治疗期间未发生变化，但在睾酮治疗组中略有升高，但具有统计学意义(p < 0.001)【J Clin Endocrinol Metab. 1999;84(6): 1966–1972；N Engl J Med. 2016;374(7): 611–624】。睾酮治疗组中观察到3例前列腺癌，而安慰剂组中观察到1例。两组患者排尿后膀胱内的尿流速和尿量相似。血红蛋白和血细胞比容在安慰剂治疗组中没有变化，但在睾酮治疗组中均显著升高(p < 0.001)。七名接受睾酮治疗的男性出现持续性红细胞增多症(血红蛋白> 17.5g/dL；血细胞比容> 52%)。 对大量健康男性人群进行的大量研究显示，60-70岁男性的阳痿发生率显著上升至50%以上【J Urol. 1972;107(2):298–301】。尽管这一上升率发生在血清(游离)睾酮水平明显下降的同一年龄组，但尚未证明存在因果关系。对随机、安慰剂对照试验进行的系统回顾和荟萃分析得出结论，正常男性使用睾酮与勃起功能满意度的小幅改善和性欲的中度改善有关【Mayo Clin Proc. 2007;82(1):20–28】。其他因素，如动脉粥样硬化、饮酒、吸烟和人际关系质量，似乎更为重要【J Clin Endocrinol Metab. 1997;82(1):3–8；N Engl J Med. 1996;334(11):707–714】。只有在明显性腺功能减退的情况下，通过睾酮替代治疗恢复的性欲和恢复潜能下降【Eur J Endocrinol. 2008;159(5):507–514；J Clin Endocrinol Metab. 1996;81(10):3654–3662；N Engl J Med. 2016;374(7):611–624】。 尚无足够大样本或足够长时间的RCT来确定睾酮替代治疗对主要不良心血管事件的影响。一项荟萃分析表明，睾酮治疗增加了男性中的心血管相关事件。在非制药行业资助的试验中，睾酮治疗的风险尤其显著【BMC Med. 2013;11:108】。在本荟萃分析后发表的睾酮试验研究了睾酮治疗对老年男性心血管相关参数的影响【Clin Trials. 2014;11(3):362–375】。与安慰剂相比，在394名有症状性腺功能减退且睾酮水平低于275 ng/dL的男性中使用睾酮凝胶治疗1年与胆固醇和胰岛素的小幅降低有关，但与葡萄糖标记物、炎症或纤维蛋白溶解标记物或肌钙蛋白无关【J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(2):681–688】。然而，在73名男性分组中使用睾酮治疗与冠状动脉非钙化斑块体积的显著增加有关【JAMA. 2017;317(7):708–716】。此外， 在睾酮对老年男性动脉粥样硬化的影响试验(一项在308名居住在社区的60岁以上男性中进行的安慰剂对照、随机、双盲试验)中，在接受睾酮治疗36个月的134名非糖尿病男性分组中，胰岛素敏感性没有改善【J Clin Endocrinol Metab. 2018】。 美国内分泌学会：雄激素缺乏综合征成年男性睾酮治疗临床实践指南（可见公众号内链接：指南共识 l 2018美国内分泌学会临床实践指南：睾酮治疗男性性腺功能减退：推荐小结（中英对照））总结了在睾酮浓度低-正常至低的老年男性中进行的1-3年睾酮给药随机、安慰剂对照试验的观察到的影响和不良结果【J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(5): 1715–1744】。 哪些老年男性应该接受治疗？ 来自心脏和雌激素/孕激素替代治疗及WHI研究的一个关键教训是，常规医疗实践不应先于安全性和有效性的可靠临床证据的证实【J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(10):4789–4796】。老年男性中的雄激素替代治疗是与绝经后女性中激素治疗相对应的男性治疗，但两者的关键区别在于缺乏明确的雄激素缺乏特异症状。根据从一名老年男性的病史、症状或体征中收集的一些提示性临床特征为依据，再寻求雄激素缺乏的生化确认。在以前关于老年男性睾酮替代的讨论中【J Clin Endocrinol Metab. 1997;82(1):3–8；J Clin Endocrinol Metab. 1998;83(10):3435–3448】，有人建议，如果血清总睾酮浓度低于6.9 nmol/L (200 ng/dL)，则“真正的”性腺功能减退的生化诊断似乎是肯定的。这一界限仍然是人为，并不能回答睾酮水平在6.9-10.4 nmol/L之间的健康老年男性是否为性腺功能减退，或者这类男性是否会受益于睾酮替代治疗的问题。没有足够的数据来确定老年人睾酮水平低是否只是健康状况不佳的标志，是否应该用睾酮替代治疗。研究表明，并发疾病通常会导致血清睾酮浓度短暂而急剧下降【Metabolism. 1979;28(10):1051–1073】，而体质虚弱的老年男性的睾酮水平通常比健康、年龄匹配的对照受试者低10%至15%【J Clin Endocrinol Metab. 1991;73(5):1016–1025】。此外，老年人的功能性性腺功能减退可能是可逆的【J Am Geriatr Soc. 2008;56(5):831–839】。生活方式的改变，特别是减重（肥胖是老年人睾酮水平低的最大风险因素），可导致睾酮水平升高【Eur J Endocrinol. 2013;168(6):829–843】。 目前的建议不是治疗睾酮水平随年龄下降的无症状老年男性【J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(5): 1715–1744】。指南建议，在明确讨论了睾酮治疗的风险和获益的不确定性后，临床医生应考虑对睾酮水平低且不止一次测得睾酮水平、且有临床意义的雄激素缺乏症状的老年男性，进行个体化睾酮治疗。在专家中，对于针对有症状的老年男性提供睾酮治疗血清睾酮水平切点存在分歧。当发现血清睾酮浓度较低时，必须通过检测血清促性腺激素和催乳素进行额外评估，以排除垂体病变。 如果决定开始睾酮替代治疗，指南建议临床医生将总睾酮水平控制在年轻男性正常水平(400-500 ng/dL(14.0-17.5 nmol/L))的较低水平。因此，应根据血清水平滴定剂量。关于睾酮制剂选择的考虑因素以及给药途径(口服、注射、植入或透皮)在其他内容中讨论。 目前，睾酮的给药时间不确定。必须控制前列腺大小、前列腺特异性抗原水平和血细胞比容。确定从睾酮治疗中获益最多的老年男性仍不确定，前列腺风险和血液粘度升高需要进一步研究。 五、肾上腺机能停滞/ Adrenopause DHEA在老龄化中的作用 在灵长类和啮齿类动物中，人类是独一无二的，因为人类肾上腺皮质分泌大量类固醇前体DHEA及其硫酸盐衍生物DHEAS【J Mol Endocrinol. 2000;25(1):1–16】。成年男性和女性的血清DHEAS浓度是睾酮的100-500倍，是雌二醇的1000-10，000倍。在正常受试者中，DHEA及其硫酸盐的血清浓度在生命的20-30岁中最高，之后两者的浓度逐渐降低；因此，到70-80岁时，其值约为男性峰值的20%和女性峰值的30% (见图3) 【J Clin Endocri-nol Metab. 1996;81(3):1173–1178】。 DHEA和脱氢表雄酮似乎是无活性的前体，在人体组织内通过复杂的酶网络转化为雄激素或雌激素，或两者兼有(图9)。关键酶是芳香酶、类固醇硫酸酯酶、3β-羟基类固醇脱氢酶(3β-HSD-1和3β-HSD-2)，以及至少7种器官特异性17β-羟基类固醇脱氢酶(17β-HSD-1至3β-HSD-7)。Labrie等引入术语“intracrinology/胞内分泌学”来描述外周靶组织中活性类固醇的这种合成，其作用在发生合成的相同细胞中，而不释放到细胞外空间和全身循环中【J Mol Endocrinol. 2000;25(1):1–16】。 图9 外周内分泌组织中的人类固醇生成酶
在绝经后妇女中，几乎100%的性类固醇是在外周组织中由肾上腺来源的前体合成的，只有少量来自卵巢或肾上腺的睾酮和雄烯二酮。因此，在绝经后妇女中，几乎所有活性性激素都是通过胞内分泌机制在靶组织中产生的。在老年男性中，胞内雄激素的产生也很重要；少于50%的雄激素供应来自睾丸的产生。 男性和女性肾上腺前体性类固醇的高分泌率不同于实验室动物模型，在实验室动物模型中，性类固醇的分泌仅发生在性腺中。在大鼠和小鼠中，长期给予DHEA可预防肥胖、糖尿病、癌症和心脏病，还可增强免疫功能【Ann N Y Acad Sci. 1995;774:16–28；ancet. 1995;345(8959):1193–1194；Ann N Y Acad Sci. 1995;774:29–46】。 这些实验动物数据已被用来证明，给予DHEA在成年或老年个体延长寿命，可能是一个“长生不老药/ elixir of youth” 。然而，人体支持性数据很少，且争议很大(见下文)。流行病学研究确实表明，在男性和女性中较高的脱氢表雄酮水平具有轻度的心脏保护作用【Ann N Y Acad Sci. 1995;774:259–270】。在鹿特丹研究中，DHEA和脱氢表雄酮浓度与糖尿病风险成反比【Diabetologia. 2017;60(1):98–106】。90岁以上男性的日常生活活动功能参数在血清DHEAS浓度最低的人群中最低【J Clin Endocri-nol Metab. 1996;81(3):1173–1178】；在健康的老年人中，皮质醇与脱氢表雄酮水平之比与认知障碍之间存在关联【J Clin Endocrinol Metab. 1998;83(10):3487–3492】。 CYP3A7在人胎肝中表达，出生后通常沉默，在DHEA、脱氢表雄酮和雌酮的16α-羟基化中起主要作用。CYP3A7基因(CYP3A7*1C)的一种常见多态性会导致该基因的酶活性在成年期间持续存在。6%-8%的人群为该多态性的杂合携带者，与参考等位基因的纯合携带者相比，DHEAS水平降低了近50%【J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(9):5313–5316】。另外，没有发现此类水平降低与衰老过程加速相关的证据。 DHEA替代治疗 在一项仔细的双盲研究中，已确定DHEA在女性中的生理功能作用。在肾上腺功能不全妇女中【N Engl J Med. 1999;341(14):1013–1020】， DHEA给药(50m g/天)使DHEA、DHEAS、雄烯二酮和睾酮的血清浓度正常化。DHEA显著改善总体幸福感、抑郁和焦虑评分、性思维频率、性兴趣以及对性行为的精神和身体方面的满意度。 在老年个体的小组中进行的几项针对DHEA的短期对照试验提供了不明确的结果【J Clin Endocrinol Metab. 1994;78(6):1360–1367；Ann N Y Acad Sci. 1995;774:128–142】。一项为期2年的安慰剂对照试验显示，与安慰剂相比，口服DHEA(男性75mg/天，女性50mg/天)对身体成分、肌肉力量或胰岛素敏感性没有影响【N Engl J Med. 2006;355(16):1647–1659】。在这项涉及87名脱氢表雄酮和生物可利用睾酮水平低的老年男性和57名脱氢表雄酮水平低的老年女性的研究中，在DHEA给药期间，DHEA水平在两种性别中均增加了约9.5μmol/L。 这些结果与之前在280名60-79岁的健康受试者中进行的研究一致【Proc Natl Acad Sci U S A. 2000;97(8):4279–4284】。在该研究中，每日50mg DHEA持续1年未改善身体成分或肌肉力量，但在女性中观察到性欲增加。此外，在50名70岁或以上、肌肉力量测试得分低的老年男性中进行的为期36周的50mg DHEA双盲RCT试验并未改善等长握力、腿部伸肌力量和躯体表现【J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(10):3988–3991】。 关于DHEA给药的一种有益作用，结果似乎相当一致地为阳性:反复报告了妇女中骨矿物质密度的增加【N Engl J Med. 2006;355(16):1647–1659；Proc Natl Acad Sci U S A. 2000;97(8):4279–4284；J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(12):4767–4773；J Clin Nutr. 2009;89(5):1459–1467】。然而，这些阳性作用非常小，大约不超过目前骨质疏松治疗(如雌激素和双膦酸盐)所观察到的作用的一半， 因此，它们不太可能对骨折风险产生显著影响【N Engl J Med. 2006;355(16):1647–1659】。安慰剂对照随机对照试验综述未显示口服DHEA对绝经后妇女性功能、健康和认知能力受损有好处，也未显示对脂质和碳水化合物代谢有有利影响【J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(6):1642–1653；J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(4):1719–1728】。然而，Weiss等的一项研究对老年男性(n = 92)和女性(n = 51)进行的研究显示，DHEA补充剂剂量为50mg/天，随访12个月，可降低动脉僵硬度【Aging Cell. 2012;11(5):876–884】。 荟萃分析结果显示，在参加8项检测骨参数的RCT的644名老年男性中，DHEA补充剂(平均随访52周)未改善腰椎或股骨骨密度，也未改善骨转换标记物的形成或再吸收【J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(9):3615–3626】。包括总计25项RCT和1353名老年男性(平均随访36周)的同一荟萃分析显示，DHEA补充剂50至100mg/天与脂肪量减少相关。未观察到对脂质和血糖代谢、性功能或生活质量的影响。 然而，局部递送DHEA可能是有益的，因为0.50% (6.5 mg) DHEA每日阴道内给药已显示可改善12周时的中度至重度阴道干燥，并减少性活动时的疼痛【Menopause. 2016;23(3):243–256】。 结论 DHEAS是脑、骨、皮肤和脂肪组织等靶组织中雌激素和雄激素外周局部产生和作用的通用前体。然而，这些途径的重要性仍未明确，特别是在睾丸来源的睾酮生成量相对较高的男性中。与安慰剂相比，老年患者接受DHEA给药可增加血清DHEAS、睾酮、游离睾酮、雌酮、雌二醇和IGF1浓度，并降低SHBG水平【N Engl J Med. 2006;355(16):1647–1659；J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(10):3988–3991；J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(12):4767–4773】。尚不清楚DHEA给药诱导的性类固醇水平的这种长期增加对于卵巢、前列腺或其他类型类固醇依赖性癌症的发展或生长是否安全。在现有的大量DHEA和脱氢表雄酮老年患者中加入DHEA(50mg/天)，即使是根据这些类固醇的低(降低的)循环水平选择的，其临床意义也非常有限(如有)。 DHEA目前可用作膳食补充剂，在美国被广泛用作未经批准的抗衰老预防性治疗。目前没有令人信服的论据建议(常规)使用DHEA来延缓或预防衰老的生理后果，其安全性也是未知的【JAMA. 1996;276(17):1365–1367；N Engl J Med. 2006;355(16):1724–1726】。 六、生长激素停滞/ Somatopause 生长激素和胰岛素样生长因子1在衰老中的作用 老年男性和女性分泌GH的频率和幅度低于年轻人【J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(11):3944–3950】。事实上，正常个体的GH分泌每十年下降约14%【Clin Endocrinol (Oxf). 1998;48(5):569–576；J Clin Endocrinol Metab. 1996;81(2):460–465】。与此同时，健康老年个体的血清IGF1水平(见图3)比健康青年低20%至80%【J Am Geriatr Soc. 1994;42(5):528–535】。然而，这种下降是否具有不利或有益的影响是有争议的。在无脊椎动物和啮齿动物中，胰岛素/IGF信号通路的减弱导致寿命延长【Science. 2003;299(5611):1346–1351】。此外，在人类中，导致IGF1信号降低或减少的生长轴基因缺陷可能与存活率增加有关【Mech Ageing Dev. 2005;126(2):305–307】。矛盾的是，人类中IGF1浓度低与心血管疾病、中风、2型糖尿病和骨质疏松症的风险增加有关。过去十年中的许多研究都在寻找IGF1水平与死亡风险之间的联系。一些研究没有发现关联【Am Heart J. 2008;155(6):1006–1012；Am J Epidemiol. 2007;166(5):518–526；J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(1):114–120】；然而，也有研究发现较低水平的血清IGF1或血清IGF1生物活性与较高的全因死亡率相关【J Clin Endocrinol Metab. 2003;88(5):2019–2025；J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(5):1732–1739.；J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2017；J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(7):2539–2545】，而其他研究发现较低的IGF1水平预示着延长的生存期【Aging Cell. 2014】。一项研究发现较高的IGF1水平与较高的死亡率风险相关【Growth Horm IGF Res. 2009;19(6):486–490】，两项研究发现高和低IGF1水平的受试者的风险较高【Growth Horm IGF Res. 2011;21(2):102–106；J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(10):4616–4624】。荟萃分析表明，IGF1高浓度和低浓度均与普通人群癌症和心血管相关死亡率增加相关【J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(9): 2912–2920】。 IGF1和IGF2作用可由IGF结合蛋白(IGFBPs)调节。IGFBP2是循环中第二丰富的IGFBP。由于其在代谢综合征和多种癌症中的潜在作用，该蛋白在过去十年中受到了广泛关注。IGFBP2水平随着年龄的增加而增加，随着体重指数(BMI)的增加而降低【Growth Horm IGF Res. 2008;18(6): 506–516；Eur J Endocrinol. 2012;167(1):111–117】。已经确定了低IGFBP2水平与代谢综合征和低胰岛素敏感性之间的强关联【Eur J Endocrinol. 2012;167(1):111–117；J Am Geriatr Soc. 2009;57(7):1213–1218；J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(12):5093–5101；Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2006;114(7):371–376】。然而，令人惊讶的是，尽管发现较高的IGFBP2与有利的风险因素相关，包括空腹血糖较低和空腹胰岛素较低，但两项研究发现较高的IGFBP2与老年人死亡率之间存在强关联【Eur J Endocrinol. 2012;167(1):111–117；J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(12):5093–5101】。在两项研究中，该关联似乎与急性期反应物(C反应蛋白和IL-6)。此前，有研究发表，在老年男性人群中，高血清IGFBP2浓度与较差的身体功能、低肌肉质量和低骨密度相关【Eur J Endocrinol. 2003;148(6):627–634】。高IGFBP2浓度与8年死亡率增加之间的相关性与身体功能无关。IGFBP2水平高的受试者的临床特征与蛋白质能量营养不良的受试者相似。然而，有趣的是，这些关联存在于BMI正常人群和独立生活的受试者中。 IGFBP2浓度在几种形式的恶性肿瘤中过表达。迄今为止，尚不清楚IGFBP2在人类癌症的发生和发展中起什么作用【Cancer Res. 2001;61(24):8601–861】。在前面提到的研究中，IGFBP2高水平与死亡率增加之间的关联与恶性肿瘤的存在无关。IGFBP2在衰老过程中的作用仍有待阐明。这种GH和IGF1分泌下降导致老年人功能能力下降(躯体残疾)的观点主要来自于研究，在这些研究中，GH缺乏的成人接受GH替代治疗后，其肌肉质量、肌力、骨量和生活质量均有所增加。在这些患者中还观察到对脂质分布的有益作用和脂肪质量的显著减少【J Clin Endocrinol Metab. 1995;80(2):552–557；N Engl J Med. 1989;321(26):1797–1803】。与性腺功能减退个体一样，成人GH缺乏症因此可视为正常衰老的模型，因为衰老生物学中的几个核心分解代谢过程可通过GH替代而逆转。 生长激素治疗 Rudman等，在对61-81岁血清IGF1浓度位于其相应年龄下三分之一的健康男性进行突破性的RCT研究后，在1990年报告说，GH治疗(每周三次，持续6个月)使男性的IGF1水平恢复到“正常”【 N Engl J Med. 1990;323(1): 1–6】。治疗组瘦体重增加8.8%，腰椎密度增加1.6%。这些初始变化的幅度相当于年龄相关变化逆转10-20年。然而，在本研究持续至12个月期间，在任何部位对骨矿物质密度的显著正效应均消失【Horm Res. 1991;36(suppl 1):73–81】。 在随后的几年中，很明显，健康老年人使用GH经常引起急性不良反应，如腕管综合征、男性乳房发育症、液体潴留和高血糖症，严重到足以使可观数量的人退出这些研究。然而，最令人失望的方面是，未观察到GH给药对肌肉力量、最大耗氧量或功能能力产生积极影响。相比之下，当GH与阻力运动训练联合给药时，记录到对肌肉质量和肌肉力量的显著正效应，与安慰剂治疗中观察到的效应没有差异，这表明GH不会增加运动的有益效应【J Clin Endocrinol Metab. 1994;79(5):1361–1366；Am J Physiol. 1995;268(2 Pt 1): E268–E276】。表2中给出了在未选择的老年男性中进行GH给药的良好对照研究的代表性示例【Ann Intern Med. 1996;124(8):708–716】。在一项由31篇描述18个独特且定义明确的研究人群的文章组成的系统研究中，对健康老年人使用GH的安全性和疗效进行了回顾【Ann Intern Med. 2007;146(2):104–115】。总计220名接受GH治疗107人年的受试者完成了此研究。参与者的平均年龄为69岁，体重超重(平均BMI，28 kg/m2)。初始每日GH剂量(平均，14 μg/kg体重)和治疗持续时间(平均，27周)各不相同。在接受GH治疗的患者中，总脂肪质量下降2.1 kg，瘦体重增加2.1 kg，而总胆固醇水平下降0.29 mmol/L。令人失望的是，未观察到肌肉强度、体力活动或心理社会结果出现一致变化。GH与显著的不良作用相关【Ann Intern Med. 2007;146(2):104–115】。为了深入了解预期结果，呈现了一项在65至88岁的健康女性(n =57)和男性(n = 74)中进行得特别好的安慰剂对照研究的详情【JAMA. 2002;288(18): 2282–229】: 以30μg/kg的初始剂量皮下注射生长激素，每周三次，然后在26周内降至20μg/kg，38%的女性vs. 安慰剂的7%，24%的男性vs. 安慰剂者的0%，与腕管综合征相关；39%的女性（安慰剂为0%）和30%的男性（安慰剂为12%）出现水肿；46%的女性（安慰剂组7%）和41%的男性（安慰剂组0%）出现关节痛。另外需要注意的是，有报道称，18名接受生长激素治疗的男性出现了葡萄糖耐量异常或糖尿病，而非治疗组有7名男性。 表2 生长激素对健康老年男性的影响
在RCT的一项研究中，Blackman 等研究了健康老年女性和男性中生长激素和性类固醇联用的协同效应【JAMA. 2002;288(18): 2282–229】。在接受GH和睾酮治疗的老年男性中观察到瘦体重和肌肉力量轻微增加，但在接受GH和雌激素治疗的女性中未观察到。在一项针对健康老年男性的研究中，与单独使用GH或睾酮相比，联合使用低剂量GH和睾酮还会产生轻微的有益变化(肌肉力量、生活质量)【J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(2): 477–484】。在一项针对112名老年男性的部分安慰剂对照试验中，睾酮和重组人GH给药在4个月后似乎不会加重健康老年男性的心脏代谢风险【Obesity (Silver Spring). 2013;21(5):968–975】。早期研究表明，药理学剂量的GH可预防急性疾病对肌肉质量的自噬（auto-cannibalistic）效应【Ann Surg. 1990;212(4):424–429】。但是，然而，在生长激素治疗体弱老年人的急性分解代谢状态之前，还需要确认。GH是否在治疗体弱老年人的急性分解代谢状态中占据一席之地，需要进一步确认。 GH-IGF1轴调节中的其他成分可有效激活GH和IGF1的分泌。下丘脑肽生长激素释放激素的长效衍生物，每天两次皮下给药，持续14天，给予健康的70岁男性，使GH和IGF1水平升高至35岁时的水平【J Clin Endocrinol Metab. 1992;75(2):530–535】。这些研究表明，生长激素停滞/somatopause主要由下丘脑驱动，垂体生长激素保持其合成和分泌高水平GH的能力。 两种模拟饥饿素/ ghrelin的GH分泌素(GHSs/ GH secretagogues)也被证明能够使老年人的GH和IGF1水平恢复到年轻人的水平【J Clin Endocrinol Metab. 1996;81(8):2874–2880】。Ghrelin是一种辛酸化的28-氨基酸肽，通过独特的内源性GHS受体刺激GH分泌，但也具有食欲刺激活性【Trends Endocrinol Metab. 2005;16(9):436–442】。这些GHSs在不改变脂肪质量、肌肉强度、功能或生活质量的情况下，轻微增加非脂肪质量【Ann Intern Med. 2008;149(9): 601–611】，并且改变了身体组成和增加食欲，同时老年人的某些身体功能指标也有轻微但显著的改善【J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(4):1198–1206】。 由于有报告称血清IGF1浓度与癌症风险相关，因此在老年人中激活GH和IGF1水平的长期安全性已成为一个值得关注的问题。IGF1水平高(或IGFBP3水平低)且在正常范围内的个体患前列腺癌、结肠癌和乳腺癌的风险增加【Sci-ence. 1998;279(5350):563–566；Lancet. 1998;351(9113):1393–1396；J Natl Cancer Inst. 1999;91(23):2052】。这些流行病学研究以及实验数据表明，IGF1系统参与了肿瘤的发生和发展。然而，尚未确定IGF1水平与癌症风险之间的因果关系，在大多数情况下，将在生命即将结束时给予旨在增加老年人IGF1生物活性的可能医疗干预，可能不会有足够的时间来影响肿瘤的发生或进展。 结论 在衰老过程中，GH–IGF 1轴活性下降。尚不清楚身体组成和功能能力的变化是否直接相关。老年人使用GH会导致瘦体重增加，脂肪量明显减少。然而，尽管循环IGF1浓度恢复至青年人水平，但GH治疗并未改善老年人的肌肉力量和功能能力。此外，大多数GH给药方案会导致明显的不良反应，且与肿瘤发展和进展相关的长期安全性仍不确定。口服生长素释放肽模拟物也能够恢复老年人群的GH和IGF1水平，同时增加食欲。在一项研究中，在给药2年后观察到中度功能改善。 在不远的将来，在虚弱的老年人或IGF1水平明显降低的老年人或两者中使用这种口服活性分子的临床试验，应该能够描绘出GH-IGF 1轴在衰老过程中的确切作用。在此类试验中，必须非常重视安全性方面。目前，没有证据建议在GH-IGF 1轴上进行医学或其他干预，作为延长健康老年人寿命或使其恢复活力的抗衰老努力【JAMA. 2008;299(23):2792–2794；JAMA. 2005;294(16):2086–2090】。显然目前只有因器质性疾病(如垂体腺瘤)导致GH缺乏的老年患者才能从GH替代治疗中受益【Clin Endocrinol (Oxf). 2000;53(3):279–280】。 七、成功老龄化的概念 衰老对健康个体的影响存在相当大的差异，一些人表现出较大的生理功能变化，而其他人则表现出很少或没有与年龄相关的生理功能变化。有人认为，区分通常的衰老模式和成功的衰老模式可能有用【Science. 1987;237(4811):143–149】。遗传因素、生活方式和社会对安全健康环境的投资是成功衰老的重要方面【JAMA. 1995;274(24):1964–1965】。传统上，衰老过程，包括接近生命结束时身体虚弱的发展，被认为是生理性的和不可避免的。 然而，最近越来越明显的是，可能没有必要接受衰老是一个不可改变的衰退和丧失过程的严酷刻板印象【Science. 1987;237(4811):143–149】。随着未来几十年预期寿命的进一步提高，首要目标应该是“增加健康生活的年限，在生活的每个阶段都有全面的功能能力”【Healthy People 2000. National and Health Promotion and Disease Prevention Objectives. Washington, DC: Government Printing Office; 1991】。这种并发症发生（时间）的压缩可以通过调整生活方式措施来实现，但内分泌系统衰老过程的几个方面需要研发常规医疗干预计划，提供一种或多种激素的长期替代治疗，以延迟衰老过程，并使人类在相对完整的状态下生活更长时间【Science. 1997;278(5337):419–424】。然而，不幸的是，目前可得出结论，使用性激素、DHEA、GH和/或口服饥饿素激动剂的激素干预对老年个体的体能影响非常有限，而不良影响往往相当大。 全文约28000字 陈康 2022-11-16 |
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