重症监护室——急性肾损伤患者的获得性无力(上)

翻译：顾富丽   编辑：蔡学英

急性肾损伤（AKI）和ICU获得性无力（ICU-AW）是危重症的两种常见并发症，直到现在，这两种疾病依然被认为是不相关的过程。AKI对ICU死亡率的不利影响是明确的，但其与肌肉无力的关系尚未完全阐明。提高ICU存活率使重症监护领域重新聚焦于改善ICU幸存者的长期预后。我们从ICU和ICU-AW中AKI的流行病学开始回顾，强调了新的数据，表明需要肾脏替代治疗的AKI（AKI-KRT）和AKI可能独立地促进ICU-AW的发生。然后，我们深入研究人类和动物数据，探索AKI和急性KRT与肌肉消耗之间的病理生理机制，包括氨基酸和蛋白质代谢的改变、炎症信号传导以及KRT对微量营养素的有害去除。接下来，我们将讨论目前可用的干预措施，这些干预措施可以减轻AKI和AKI-KRT患者的ICU-AW风险。我们的结论是，需要进行更多的研究，以更好地描述AKI、AKI-KRT和ICU-AW之间的流行病学和病理生理关系，并前瞻性地测试干预措施，以改善AKI幸存者的长期功能状态和生活质量。

介绍

急性肾损伤（AKI）是危重症的常见并发症，重症监护室（ICU）中高达15%的AKI患者需要肾脏替代治疗（KRT）。AKI和AKI-KRT可能通过多种机制导致骨骼肌功能障碍，尽管需要进一步研究。本文的目的是回顾危重症中骨骼肌丢失和功能障碍的病理生理学，重点是需要KRT的AKI（AKI-KRT）患者。我们描述了临床前和临床数据，表明AKI和AKI-KRT可能独立导致ICU获得性无力（ICU-AW）（图1），提出了可能减轻或预防AKI患者ICU-AW的干预措施，并确定了未来需要研究的领域。尽管存在许多尚未回答的问题，我们建议肾内科医生应认识到AKI是危重症长期功能损害的危险因素，并学会常规考虑将AKI幸存者进行身体康复。

ICU中的AKI：发病率和结局

在当代国际队列中，AKI的发病率在所有ICU入院患者中为20%至50%以上，5-15%的危重症患者发展为AKI-KRT。此外，AKI、AKI-KRT的发生率和AKI相关死亡率在过去20年大幅增加。最近，新冠肺炎大流行进一步增加了重症监护病房中KRT的使用。AKI使25-40%的新冠肺炎入院病例复杂化，20-45%的新冠肺炎危重患者出现AKI-KRT。AKI，尤其是AKI-KRT的短期死亡率是有或没有新冠肺炎的不同ICU人群的50%以上。此外，观察性研究越来越多地将AKI与功能状态的长期损害联系在一起，包括活动受限、生活质量恶化和肌肉无力。

尽管慢性肾脏病（CKD）是公认的AKI的危险因素，但CKD患者的AKI与危重症结局之间的关系似乎很复杂，数据表明CKD患者的AKI死亡率高于既没有AKI也没有CKD的患者，但低于AKI患者（在基线肾功能正常的情况下）。CKD患者的AKI与长期功能结果之间的相互作用尚不清楚。

ICU获得性无力：定义、发病率、结局和危险因素

ICU-AW定义为危重症引起的肌肉无力和萎缩。ICU-AW的发病率从系统回顾的40%到个别研究的>80%不等。在危重症期间，肌肉萎缩会很快发生。我们和其他人已经报道，在ICU入院的第一天，基线股直肌大小的3-5%消失，在入院的前10天，多达30%消失。重要的是，ICU-AW可能会持续数年，并与死亡率、再入院率、长期功能损害和低生活质量有关。ICU-AW的传统危险因素（图2）包括既往病史、病情严重程度高、脓毒症、急性呼吸衰竭、长时间制动、高血糖、高龄以及长期使用皮质类固醇、镇静剂或麻痹药。

最近的数据表明，患有AKI和AKI-KRT的ICU患者ICU-AW的风险可能会增加。特别是，最近一项针对642名插管患者的前瞻性多中心队列研究将KRT天数确定为ICU-AW的独立危险因素。同样，我们小组分析了一个由104名ICU幸存者组成的队列，发现AKI 2期或3期患者肌肉无力的严重程度增加，健康相关QoL降低，恢复工作或驾驶的能力受损。然而，需要更多的数据来进一步研究AKI、KRT、潜在的混杂因素（如ICU住院时间[LOS]和整体疾病严重程度）与ICU-AW风险之间的联系。

ICU-AW：诊断

根据先前的指南，我们将使用术语ICU-AW作为一个框架，涵盖ICU患者的肌肉萎缩、虚弱和功能障碍。由于严重疾病导致的肌肉功能障碍（即肌肉性能受损）通常是由肌病和神经病变的重叠效应造成的；然而，如下文所述，将AKI和ICU-AW联系起来的研究主要集中在肌肉而非神经功能上。ICU中骨骼肌的评估受患者参与和遵循简单命令的能力以及病情的时间进程和严重程度的影响。随着将AKI与ICU-AW联系在一起的新数据的出现，在ICU执业的肾内科医生应具备诊断和评估ICU-AW的基础知识，以便能够解释结果，并与重症监护室、跨专业团队成员、患者及其护理伙伴进行有效沟通，作为以患者为中心的护理的一部分（表1）。

ICU-AW是通过在适当的临床环境中使用医学研究委员会总分（MRC-ss）评估整体肌肉力量来诊断的。MRC-ss对12个预定义的周围肌群（双侧肩外展肌、肘屈肌、腕伸肌、髋屈肌、膝伸肌和足背屈肌）的力量进行分级。握力测力计测量握力，已被提议作为ICU-AW的有效和可靠的筛查工具，但与MRC-ss一样，需要患者参与。

成像可以对无法执行命令的患者进行肌肉评估，这有助于ICU-AW的早期检测。断层扫描（CT）可以量化肌肉大小和质量，但临床上很少用于此目的。类似地，肌肉超声被提议作为评估肌肉大小和质量的诊断工具，并已在ICU患者中证明与CT衍生测量和肌肉活检标本的免疫组化分析密切相关。然而，超声能否可靠地预测患者相关结果，包括ICU-AW，还需要进一步研究。肌电图（EMG）、神经传导速度研究（NCV）和肌肉活检可能有助于诊断ICU-AW，但相对昂贵，且侵入性技术通常用于复杂的神经肌肉疾病和研究。最终，成像、EMG/NCV和肌肉活检是训练有素的提供者使用MRC-ss进行力量测试的辅助诊断手段；尽管有其局限性，力量测试仍然是诊断ICU-AW的金标准和最实用的方法。

ICU-AW：病理生理学

针对ICU-AW提出了多种机制（图1）。危重症与显著的炎症反应有关，实验研究表明，炎症反应可改变线粒体、肌原纤维和胶原蛋白稳态，并引发肌原纤维氧化应激。其他动物、太空飞行和人类研究表明，停用或制动会通过机械沉默（去除或减少内部（即肌肉收缩）或外部（即负荷或负重）刺激来诱导肌球蛋白丢失和萎缩的过程）导致肌肉萎缩。因此，需要机械通气和深度镇静的患者发生肌肉功能障碍的风险最大。我们认为AKI和急性KRT可能独立地导致ICU-AW。

AKI中肌肉萎缩的机制

尽管几十年来对CKD（包括肾衰竭）的肌肉萎缩进行了研究，但对AKI肌肉萎缩的了解却少之又少。CKD肌肉萎缩的一些机制可能适用于AKI，包括全身炎症、代谢性酸中毒、胰岛素信号缺陷和肌肉蛋白分解代谢的营养不良刺激介质（泛素蛋白酶体系统（UPS）、半胱氨酸蛋白酶-3、溶酶体和肌抑制素）。然而，由于AKI和CKD是不同的临床过程，在ICU中AKI的预后严重恶化，因此，不相关的机制可能会导致AKI中的肌肉消耗。

将AKI与肌肉消耗联系起来的实验数据总结在图3中，并在表2中详细概述。总体而言，动物研究表明，多种病因的AKI通过UPS快速激活蛋白质降解导致肌肉萎缩，随后通过激酶Akt部分下调或破坏蛋白激酶mTOR的活化/磷酸化而导致蛋白质合成受损。Akt-mTOR信号通路已在其他环境中显示，可促进肌肉合成并抑制肌肉降解，以响应胰岛素和胰岛素样生长因子-1等刺激。这些研究还暗示了自噬失调、线粒体功能障碍和炎症介质，尤其是白介素-6（IL-6）的作用。

AKI诱导全身炎症和易导致骨骼肌萎缩的能力可能被认为是器官“串扰”的一种形式。值得注意的是，这种肾脏-骨骼肌串扰已被提出来调节CKD中的肌肉萎缩。越来越认为AKI是一种全身炎症状态，与TNF-α、白介素-1、白介介素-6和其他介质诱导的多器官功能障碍有关。据推测，这些全身性影响会介导AKI危重症患者的高死亡率，以及AKI-KRT与ESKD的ICU患者的更差预后。具体而言，动物模型中显示肾缺血再灌注损伤可诱导心脏氧化应激、氨基酸（AA）耗竭、心肌细胞凋亡以及收缩和舒张功能障碍。AKI可能对骨骼肌产生类似的影响。在其他动物模型中，已明确显示IL-6可诱导或增强肌肉分解代谢，从而在AKI和肌肉分解之间提供了另一种可能的机制联系。然而，支持肾脏和骨骼肌之间直接炎症串扰介导AKI诱导的肌肉萎缩的理论数据仍然有限。

急性KRT中肌肉萎缩的机制

虽然AKI本身可能促进ICU-AW，但AKI-KRT可能通过其他机制加重肌肉功能障碍（图3）。

KRT对肌肉的影响已在肾衰竭中得到广泛研究，但AKI-KRT对肌肉的影响知之甚少。最近一项关于血液透析对骨骼肌急性影响的系统综述包括14项肾功能衰竭患者的研究，报告了对肌肉灌注和功能的不同影响，但一致发现血液透析会导致急性肌肉蛋白分解和净蛋白损失，诱导肌肉蛋白分解的标志物（胱天蛋白酶-3活性和多泛素），并引发炎症，尤其是IL-6。

血液透析和血液滤过非选择性地去除未结合的水溶性分子。因此，KRT对肌肉的影响可能通过非选择性去除AAs、肽或小蛋白来介导。几十年前的研究表明，在肾功能衰竭的情况下，间歇性血液透析（IHD）可以显著去除AAs。随后在AKI-KRT中证实了AAs、肽和小蛋白的类似显著透析损失(表3)。这种损失在连续肾脏替代治疗（CKRT）中最为明显，其次是长时间的间歇性KRT，最后是IHD，与每种模式通常提供的累积清除率（即标准化Kt/Vurea）平行。

虽然KRT明显去除了AAs，但这对负氮平衡的影响有多大尚不清楚。例如，最近一项针对重症监护室AKI患者的研究，包括31名CKRT患者和24名非KRT患者，在第1天和第6天测量了血清AA水平。在CKRT组中还测量了AAs的流出物水平，并检测了所有AAs。然而，在CKRT开始前，血清AA水平显著降低，谷氨酸是CKRT患者中唯一一种AA水平显著低于非KRT AKI患者的AA。作者得出结论，这些发现驳斥了KRT期间的损失是AKI患者微量营养素状况改变的主要原因的假设。然而，血清中的物质水平并不一定反映总的身体水平。另一种假设是，虽然AKI确实会独立导致AA代谢的严重中断，但KRT非选择性清除AA可能会加剧AA的分解代谢和全身消耗，因为血清水平的维持是以肌肉分解为代价的。

同样，我们对13名CKRT患者的101种代谢物（包括AAs）的血清和流出物水平进行了分析，尽管在流出物中检测到AAs（大多数透析器筛选系数接近1），但我们发现20种AAs中只有3种血清水平降低。值得注意的是，与基线相比，AA水平在24小时时出现了降低，在此后的48小时或72小时，AA水平没有进一步降低，再次表明，尽管CKRT以牺牲全身/肌肉储备为代价持续去除血清AA水平，但血清AA水平仍可能保持不变。除AAs外，KRT还可能去除影响肌肉功能的其他营养素、矿物质和代谢物。其中，研究最多的是磷酸盐（表4）。虽然磷酸盐很容易通过血液透析或血液滤过从血管室清除，但IHD和CKRT去除磷酸盐的动力学差异很大。因为磷酸盐主要在细胞内的，并与细胞外室缓慢地重新平衡，所以IHD在每次治疗中都会清除相对少量的全身磷酸盐。CKRT由于其连续性，阻断了细胞内和细胞外室之间缓慢的重新平衡。CKRT最终能够有效地去除磷酸盐，以至于在2-4天后，当使用传统的无磷酸盐CKRT溶液时，需要补充的低磷血症几乎是一种普遍的并发症。磷酸盐缺乏可能会对肌肉功能产生显著的长期影响。例如，CKRT期间的磷酸盐耗竭与红细胞2，3-二磷酸甘油酯水平降低有关，如果加上低磷血症引起的心血管功能障碍，可能导致骨骼肌供氧受损。此外，磷酸盐缺乏也可能直接损害Akt-mTOR通路和其他负责刺激肌肉蛋白质合成的信号通路中激酶的功能。

在一般ICU人群中，将低磷血症与肌肉无力直接联系起来的数据有限。然而，多项观察性研究发现，低磷血症与CKRT患者的不良预后相关，并提示其可能导致呼吸肌功能障碍。具体而言，CKRT诱导的低磷血症与延长机械通气或增加气管造口术独立相关，在较小程度上与LOS增加相关，对死亡率的影响是可变的，但通常是中立的。与磷酸盐的情况相反，大多数标准CKRT溶液含有生理或接近生理浓度的钾、钙和镁。因此，低钾血症、低钙血症和低镁血症（尽管在CKRT患者中占绝大多数）的发生率低于低磷酸盐血症，且关于这些电解质消耗对结果的影响的数据较少。特别是使用局部柠檬酸盐抗凝的CKRT，可导致低钙血症和低镁血症，因为柠檬酸盐螯合镁和钙，在小型研究中，低钙血症与低镁血症都与呼吸肌无力有关。此外，有限的数据表明，低镁血症和低钙血症与ICU死亡率和发病率增加有关，包括呼吸衰竭和/或需要机械通气，可能涉及呼吸肌功能障碍。相反，在最近一项针对>1200名患者的单中心研究中，CKRT期间发生的低钾血症与死亡率无关。CKRT诱导的低钾血症、低钙血症或低镁血症对ICU-AW的相关影响尚不清楚。

（未完待续）