Nature重磅：这两种指标阳性，未来3~5年认知下降风险升高19倍！

阿尔茨海默病（AD）存在两大神经病理学特征，即淀粉样β（Aβ）斑块和tau神经纤维缠结。近日，《自然-医学》（Nature Medicine）杂志发表一项重磅研究。该研究发现，Aβ以及tau蛋白均为阳性（A+T+）、但认知功能正常的个体，其3~5年内发生轻度认知功能障碍的风险可升高近19倍！

截图来源：Nature Medicine

值得关注的是，在阿尔茨海默病生物学特征（存在Aβ和tau蛋白病理特征）的基础上，是否需进一步结合患者的临床症状（如存在客观认知损伤）才能确诊AD，目前尚存在争议。目前，对于Aβ阳性（A+）和tau蛋白阳性（T+），但未伴有认知损伤症状的个体而言，在NIA-AA标准下属于“AD临床前期”，但在IWG标准下则属于“AD无症状风险人群”。

考虑到AD临床前期人群很可能在短期内（即3~5年）出现显著认知功能恶化，因此及时发现AD病理改变或将为这部分人群尽早干预带来可能，具有重要意义。当前这项多中心研究旨在评估具有不同Aβ（A）和tau蛋白（T）特征的人群（未伴有认知损伤），其进展至轻度认知功能障碍（MCI）或痴呆症的可能性。此外，研究人员将A+T+个体分为内侧颞叶（MTL）T+亚组和颞叶新皮质（NEO-T）T+亚组，以进一步探索晚期tau蛋白病理改变对疾病进展的影响。

研究共纳入1325例认知功能未受损的受试者，其中843例（63.6%）为A-T-、328例（24.8%）为A+T-、55例（4.2%）为A+T_MTL+、65例（4.9%）为A+T_NEO-T+。基线数据显示：与A-T-组受试者相比，其他组受试者的年龄更高、基线简易智力状态检查（MMSE）量表评分也更低（P值均<0.001）。当前研究平均随访时间为41.8±18.9个月。

进展至轻度认知功能障碍的风险： 

随访期间，A-T-组、A+T-组、A+T_MTL+组以及A+T_NEO-T+组分别有26例（3.3%）、26例（8.9%）、25例（49.0%）以及32例（53.3%）受试者进展为轻度认知功能障碍或痴呆症。其中A+T_NEO-T+组中，发生疾病进展的受试者基线时MMSE评分较低、tau蛋白水平较高，这表明研究开始时，这部分受试者已处于更晚期的疾病阶段。

进一步分析显示：与A-T-组相比，A+T_NEO-T+组（HR=19.2，95%CI=10.9~33.7，P<0.001）、A+T_MTL+组（HR=14.6，95%CI=8.1~26.4，P<0.001）以及A+T-组（HR=2.4，95%CI=1.4~4.3，P=0.002）受试者进展为轻度认知功能障碍的风险增加。

此外，与A+T-组相比，A+T_MTL+组（HR=6.0，95%CI=3.4~10.6，P<0.001）、A+T_NEO-T+组（HR=7.9，95%CI=4.7~13.5，P<0.001）受试者进展为轻度认知功能障碍的速度也明显更快。A+T_NEO-T+组和A+T_MTL+组分别有50%受试者在随访42.8个月和43.6个月后进展为轻度认知功能障碍。  

全因痴呆症的临床进展风险：

随访期间，共有21例受试者进展为全因痴呆，其中A-T-组有4例（0.5%）、A+T-组有3例（1.0%）、A+T_MTL+组有2例（3.9%）、A+T_NEO-T+组有12例（20%）。进一步分析显示：与A-T-组相比，A+T_NEO-T+组（HR=41.3，95%CI=16.7~101.9，P<0.001）和A+T_MTL+组（HR=6.2，95%CI=1.4~26.8，P=0.01）受试者进展为全因痴呆症的风险增加。

与A+T-组相比，A+T_NEO-T+组（HR=26.7，95%CI=10.4-68.1，P<0.001）受试者进展为全因痴呆症的速度也更快。此外，尽管与A+T_MTL+组相比，A+T_NEO-T+组受试者进展为全因痴呆症的风险增加，但进展为轻度认知功能障碍的风险并无差异。

总体而言，基于基线时Aβ和tau蛋白的PET评估结果，当前这项研究发现A+T_NEO-T+和A+T_MTL+的个体（认知功能未受损）未来发展为轻度认知功能障碍和全因痴呆症的风险明显增加，且其认知功能表现出“陡峭下降轨迹”。

因此，Aβ和tau蛋白的PET检测结果与最初认知功能未受损个体的短期临床进展密切相关。换言之，A+T+（认知功能未受损）个体应被认定为“AD临床前期”，仅仅将A+T+认定为AD的危险因素，可能明显低估了该生物学特征的恶性程度。

研究另外一个重要发现是，与A+T-组相比，A+T+组受试者临床进展率均较高，进展为轻度认知功能障碍和全因痴呆症的风险比（HR）分别高达7.9和26.7。这表明，在A+个体（认知功能未受损）中，tau蛋白病理改变的存在带来了短期认知功能下降的显著额外风险。

参考资料

[1] Ossenkoppele, R., Pichet Binette, A., Groot, C. et al. Amyloid and tau PET-positive cognitively unimpaired individuals are at high risk for future cognitive decline. Nat Med (2022). https:///10.1038/s41591-022-02049-x